圖 1p36.22區域的關聯圖 橫坐標是基因組的位置[美國國家生物技術信息中心（NCBI）版本號36]，縱坐標是SNP的P值。rs17401966在薈萃分析中的P值以藍色菱形顯示，在GWAS階段的P值以大的紅色菱形表示。其他位點的顏色代表其與rs17401966之間的LD程度：紅色表示r2 ≥ 0.8，橙色表示0.5 ≤ r2 < 0.8，黃色表示0.2 ≤ r2 < 0.5，白色表示r2 < 0.2。淺藍色線表示重組率[來自國際人類基因組單體型圖計劃（HapMap計劃）]。從聖克魯茲（Santa Cruz）基因組瀏覽器中得出基因的位置。rs17401966位於KIF1B基因的內含子24。圖的下部顯示了rs17401966（紅色箭頭所示）前後共約1Mb範圍內的LD結構，以廣西病例-對照人群的基因型數據計算。SNP之間的LD值以r2表示，紅色的程度表示r2值的大小，最深的紅色表示r2=1。重組率和LD結構均清晰地指出rs17401966所在區域的邊界。該區域長約244 kb，包括了KIF1B、PGD和UBE4B基因的3’端。　

　　2010年8月2日，軍事醫學科學院公布了中國學者在肝癌研究領域取得的重大發現，該院研究人員率先采用全基因組關聯分析（GWAS）在慢性乙型肝炎病毒攜帶者體內發現了一個新的肝癌易感基因區域。 《自然・遺傳學》（Nature Genetics）雜誌也同時在線發表了這一具有世界領先水平的原創性研究成果。　

　　個體間肝癌發生的差異可能與人體的易感基因密切相關。肝癌易感基因的鑒定，不但有助於深入解析肝癌的發病機製，而且能為肝癌的風險預測、早期預防以及新藥的篩選提供理論依據和生物靶標。　

　　近年來，GWAS技術已被廣泛應用於定位複雜疾病的易感基因。然而，迄今為止，仍未見肝癌相關GWAS報告。為全麵確定肝癌的遺傳易感基因，周鋼橋研究員帶領的課題組聯合中國10多家醫院和研究所，首先在招募自肝癌高發區廣西扶綏的715例乙型肝炎病毒攜帶者（包含肝癌病例355例，對照360例）中，分型了440794個單核苷酸多態性（SNP）位點。　

　　經過質量控製後，研究者對最顯著關聯的前45個SNP在另外4個病例對照人群（分別招募自廣東、上海、江蘇和北京，總的肝癌病例1962例，對照1430例）和1個核心家係（招募自廣西，共159例）中進行了重複驗證。　

　　結果發現，1p36.22區域的1個SNP位點rs17401966在上述5個研究人群中均得到驗證。在合並所有6個研究人群之後，rs17401966達到全基因組水平的顯著關聯程度，聯合P值達1.7 × 10-18[聯合優勢比（OR）=0.61]。　

　　進一步的連鎖不平衡（LD）作圖分析顯示，該區域包含了UBE4B、KIF1B和PGD三個基因。免疫組化試驗顯示，UBE4B的表達沒有異常，但KIF1B和PGD在肝癌組織的表達顯著減少。　

　　同時，實時定量聚合酶鏈反應（PCR）試驗顯示，KIF1B的表達與關聯SNP的基因型具有相關性，其低表達與肝癌高風險基因型顯著相關。　

　　由此，我們確定1p36.22的UBE4B-KIF1B-PGD區域是一個新的肝癌易感基因區域，這為1p36.22區域影響肝癌的發生風險提供了強有力的證據，並提示KIF1B、UBE4B或PGD相關通路參與了肝癌的發病機製。

　　既往研究成果

　　軍事醫學科學院賀福初院士、周鋼橋研究員帶領的科研團隊長期致力於包括肝癌在內的多種肝病的易感基因及其致病機製的研究。　

　　2004年和2006年，他們相繼發現雌激素受體α基因（ESR1）為肝炎慢性化和肝癌的共同易感基因，2008年，他們發現趨化因子基因CXCL10為肝炎重症化易感基因，論文先後發表於《肝髒病學》（Hepatology）、《胃腸病學》（Gastroenterology）和《消化道》（Gut）等國際知名期刊。　

　　本次發表於《自然・遺傳學》的論文是他們所在的蛋白質組學國家重點實驗室近兩年發表的第11篇《自然》子刊論文，是該研究團隊在重大疾病易感基因領域發表的第5篇《自然》子刊論文，是肝病易感基因領域的又一重大原創性成果，從而進一步鞏固了我國學者在該領域的國際領先地位。

　　同行評議

　　HBV相關肝癌是人類麵臨的主要健康問題之一，防治肝癌的關鍵在於查明肝癌的病因。HBV感染者中存在著肝癌的家族聚集現象，這表明共同的遺傳因素或環境因素在這些肝癌患者的發病中發揮著作用。到目前為止，國際上還沒有對人體內肝癌的遺傳風險因素（易感基因）進行過嚴格和係統的評估。　

　　這項研究采用目前國際上最先進的全基因組關聯分析技術，針對多個HBV相關肝癌的病例-對照人群、核心家係人群進行大樣本量的易感基因篩查，成功地在人類染色體1p36.22發現肝癌的易感基因。這項成果是我國基礎科學研究原始創新的典範，也是遺傳流行病學界密切合作、大兵團作戰並取得成功的範例之一。該研究成果有助於HBV相關肝癌的風險預測，並為其一級預防奠定了堅實的基礎。（張學軍　　中華醫學會皮膚性病學分會主任委員、安徽醫科大學校長）　

　　多年前人們就已經知道，在中國HBV感染是肝癌的最主要風險因素。這項研究采用獨特而巧妙的試驗設計，令人信服地證明了為什麼隻有一小部分HBV感染者最終罹患肝癌。在肝癌的發生中，存在宿主和HBV病毒的相互作用，加以該研究發現遺傳標誌物在普通人群中出現的頻率很高，使得在中國人群中預防和治療肝癌具有極大的可能性。　

　　此外，這項發現是一個重要的裏程碑，證明了肝癌的遺傳標誌物能夠通過係統的全基因組關聯分析得到鑒定，因而有必要開展更大規模的肝癌全基因組關聯分析。當更多的肝癌遺傳標誌物得到鑒定，它們組合起來將能夠有效地預測個體罹患肝癌的風險。對肝癌而言，以基因組為靶標的早期預防、早期篩查和個體化治療的時代即將來臨。（徐劍鋒　　美國維克森林大學醫學院腫瘤基因組中心主任、美國文安德研究所遺傳流行病學中心主任）　

　　肝癌，特別是慢性乙肝發展形成的肝癌，是我國常見的惡性腫瘤，嚴重危害人民生命健康。目前, 人們對肝癌發病機製知之甚少。周鋼橋和賀福初等人通過全基因組關聯分析發現一個新的慢性乙肝相關肝癌的易感基因位點，這是我國肝癌遺傳學研究的重要突破。　

　　人們雖然早已認識到乙肝病毒感染和肝癌發生密切相關，但是病毒如何與宿主因子協同作用引發肝癌的機製並不清楚，這一新位點的鑒定，可能是這方麵的一個重要的突破。如能進一步開展深入研究，將有可能對肝癌的防治發揮積極作用。另一方麵，目前利用全基因組關聯分析發現的易感基因位點僅能解釋很小一部分病例，更多疾病易感位點有待發現。應用新一代測序技術進行大樣本全基因組外顯子測序，同時分析基因組稀有變異和常見變異，將會迅速推動這一研究領域的發展。（中國科學院上海生命科學研究院研究員 孔祥銀　　中國科學院院士 趙國屏）