顱腦損傷(traumatic brain injury，TBI)是導致青壯年死亡和殘疾的主要原因之一。TBI病人預後影響因素很多，從急診室、監護室、手術室及術後管理等環節的處理都有關。近年來，氨甲環酸(tranexamic acid，TAX)在TBI中的應用逐步引起重視。研究表明，TBI後3 h內使用TAX治療，能夠降低輕、中型TBI 的死亡風險。本文就TAX 在TBI中的應用進展進行綜述。
1.TAX的作用機製
纖維蛋白溶解增加是導致TBI 後凝血功能障礙的主要原因。纖維蛋白溶解在TBI中很普遍，並且可以作為顱內進行性出血的評估指標。TAX是一種人工合成的賴氨酸衍生物，屬抗纖維蛋白溶解劑，可以通過血腦屏障進入腦脊液，能與纖維蛋白溶酶原形成1:1的複合物，從而引起纖維蛋白溶酶原構象改變，或與纖維蛋白溶酶的重鏈結合，引起其構象變化，使其失去活性，發揮抗纖蛋白溶解的作用，阻止血凝塊溶解，進而阻止顱內出血的擴大及纖溶酶原在損傷時所引起的腦水腫，從而達到改善TBI病人預後的作用。
2.TAX 的應用時機
CRASH試驗是關於使用TAX治療創傷的一項國際性、多中心、隨機、安慰劑對照試驗。CRASH-2的試驗結果表明，TBI後8 h內給予TAX可減少因顱內出血造成的死亡。但是，通過預先指定的亞組分析表明，傷後3 h內給予TAX治療並不能降低病死率。還有研究表明在8 h內使用TAX治療，可以減少TBI的出血幾率。
不同研究得出不同結論，考慮與樣本量及使用TAX時間窗偏差等因素影響有關。涉及1 3000例TBI的CRASH-3試驗結果表明，輕、中型TBI傷後3 h內使用TAX治療可減少病死率，風險降低約25%(RR 為0.72;95% CI 在0.56~0.92)，明顯改善病人預後(P=0.005)。
一項涉及40 138例TBI使用TAX治療的隨機試驗薈萃分析表明，傷後立即使用TAX進行治療，明顯提高生存率(P<0.0001);傷後3 h 內，每延遲15 分鍾使用TAX，生存獲益降低10%。
還有研究表明，3 h後使用TAX，不一定會有效。因此，建議TBI後3 h內甚至更早使用TAX，可有效改善輕、中型TBI病人的預後。
3.TAX 的使用方法
關於TAX對急性TBI病人死亡、殘疾、血管閉塞事件和其他並發症影響的CRASH-3試驗報道，幹預組10 min內靜脈注射負荷劑量的TAX(1 g)，然後8 h內靜脈滴注1 g;安慰劑組輸注同等量0.9%氯化鈉，該文獻未提到具體TAX配比。Fakharian等在研究TAX對TBI遲發性顱內出血預防作用的一項隨機雙盲試驗中所采用的方法為：幹預組10 min內靜脈滴注0.9%氯化鈉配比的TAX 溶液(1 g)，然後再用0.9%氯化鈉1 000 ml配比TAX(1 g)維持8 h;對照組輸注同等量的0.9%氯化鈉。
一項關於TAX在TBI中應用的隨機對照試驗所采用的方法為：幹預組先在10 min內靜脈注射0.9%氯化鈉配比的TAX(1 g)，然後在8 h內持續靜脈滴注0.9%氯化鈉溶液500 ml配比的TAX(1 g)，對照組輸注同等量0.9%氯化鈉。
Chakroun-Walha等在對TAX是否獲益的前瞻性隨機研究所采用的方法和Jokar等一致。雖然目前較多研究沒有提到TAX的具體配比，但是大致原則基本為：在初始10 min內靜脈注射1 g的TAX，然後在8 h內靜脈滴注1 g的TAX維持;配比溶液通常選擇0.9%氯化鈉，在初始需要選擇0.9%氯化鈉溶液100 ml進行配比，後麵8 h內的維持可根據情況(比如年齡、心髒功能、基礎疾病等)選擇0.9%氯化鈉500 ml或1 000 ml配比。但是，以上研究均未提及身高、體重對藥物的影響。
4.TAX治療TBI的臨床效果
一項涉及29個國家175家醫院的CRASH-3試驗，納入TBI達12 737例，其中9202例(72.2%)在傷後3 h內接受TAX治療;結果顯示TAX治療組相關死亡風險為18.5%，安慰劑組為19.8%;排除GCS評分3分或雙側瞳孔固定的病人後，在通過預先指定的敏感性進行分析，TAX組頭部損傷相關死亡風險為12.5%，而安慰劑組為14.0%;TAX能夠降低輕、中型TBI 死亡風險(RR=0.78;95% CI 0.64~0.95;P=0.005)，但不能降低重型TBI 死亡風險(RR=0.99;95% CI 0.91~1.07;P=0.73);兩組血管閉塞事件(RR=0.98;95% CI 0.74~1.28)及癲癇發作風險(RR=1.09;95% CI 0.90~1.33)均無統計學差異(P>0.05)。
另外一項涉及1 767例TBI的CRASH-3試驗表明，對於瞳孔有反應及輕、中型TBI，早期使用TAX 治療，能夠降低出血風險(RR=0.88;95% CI 0.80~0.96;P=0.0047)。Jokar等研究表明，TAX能減少TBI出血量。
另外一項涉及40個國家和地區274家醫院的CRASH-2試驗，納入傷後8 h內有嚴重出血或有發生嚴重出血風險的成人創傷，幹預方法同CRASH-3試驗，結果表明，TAX治療顯著降低28 d病死率，其中幹預組1 463 例病死率為14.5%，安慰劑組1613 例病死率為16.0%(RR=0.91;95% CI 0.85~0.97;P=0.0035);出血導致的死亡風險顯著降低，其中幹預組489例死亡(4.9%)，而安慰劑組574例死亡(5.7% )(RR=0.85;95% CI 0.76~0.96;P=0.0077);進一步亞組分析顯示，1 h 內接受TAX 治療，能夠顯著降低因出血導致的死亡風險，幹預組3747 例中198 例(5.3%)死亡，安慰劑組3 704 例中286 例(7.7%)死亡(RR=0.68;95%CI 0.57~0.82;P<0.0001);1~3 h進行治療也降低因出血而死亡的風險，幹預組3 037例中147例(4.8%)死亡，安慰劑組2 996 例中184 例(6.1%)死亡(RR=0.79;95% CI0.64~0.97;P=0.03);3 h後治療增加因出血而死亡的風險，幹預組3 272例中144例(4.4%)死亡，安慰劑組3 362 例中103 例(3.1%)死亡(RR=1.44;95%CI1.12~1.84;P=0.004)。因此，TBI早期(至少3 h內)使用TAX治療，能夠降低顱內出血風險，從而降低輕、中型TBI死亡風險，不增加血管閉塞及癲癇風險。
5.TAX 在國內的應用現狀
目前，在已發表的外文文獻中，僅有兩篇我國學者發表的相關薈萃分析。在已發表的中文文獻當中，倪燕青等研究表明，與對照組相比，TAX治療組入院1 d血漿D-2聚體水平明顯降低(P<0.01)，NICU 時間明顯縮短(P<0.01)，GOS 評分明顯提高(P<0.01)。陳晨等對52例輕型TBI的研究表明，TAX治療組住院時間和ICU時間明顯縮短，再出血率明顯降低(P<0.05)，而且TAX治療明顯減少血腫體積(RR=0.45;95% CI 0.34~0.49;P=0.005)，明顯降低手術治療率(RR=0.65;95% CI 0.44~0.4992;P=0.035)。
熊海兵等對TBI使用TAX時間窗的研究表明，早期治療組彌漫性血管內凝血評分明顯改善、進展性顱內出血發生率明顯降低、預後明顯改善(P<0.05)。王磊等對TBI院前使用血凝酶或TAX的研究表明，血凝酶對TBI止血效果更滿意，有利於降低再出血風險，改善預後，不增加血栓性疾病的發生風險(P<0.05)。
雖然，該研究顯示出血凝酶的優勢，但是TAX的研究涉及樣本量大，具有國際性、多中心性、隨機、對照等優勢，相對比較成熟。因此，血凝酶在TBI中的應用需要更多研究驗證。
總之，TBI後3 h內使用TAX治療，能夠降低輕、中型TBI的死亡風險，而且不會增加血管閉塞及癲癇風險。雖然，TAX不能降低重型TBI的死亡風險，但也未見明顯不良後果。TAX使用方法為：初始10min內靜脈注射1 g的TAX，然後8 h內靜脈滴注1 g的TAX維持。建議對無TAX使用禁忌症的TBI，常規超早期(1 h內)，最晚不要超過3 h使用TAX治療。
來源：鄶國虎,高玉軍,蔣偉.氨甲環酸在顱腦損傷中的應用進展[J].中國臨床神經外科雜誌,2021,26(06):471-473.
