一文學會：肺癌八大熱門靶點和藥物（內附表格）醫學論壇網-網聚醫學的力量

非小細胞肺癌約占所有肺癌的80%，可以說是肺癌中最常見、最重要的一種。其治療方法主要包括手術、放療、化療、免疫和靶向。然而，由於大部分患者發現時已處於中晚期，難治愈，生存率低。此時若是找到突變基因且給予靶向藥物，生存率可以大大提高。

肺癌患者的基因突變有很多種，大部分的基因突變(約40%)仍處於未知。最常發生的KRAS突變雖最多，占腺癌中的25-30%，但直到今年5月才出現第一個針對其的靶向藥sotorasib。其他被我們熟知且較重要的靶點包括EGFR、ALK、ROS1。此外，還有BRAF V600E突變、NTRK 1/2/3基因融合、MET 14外顯子跳躍突變、RET重排等。

EGFR抑製劑

1代：厄洛替尼*、吉非替尼*

2代：阿法替尼*、達可替尼*

3代：奧希替尼*

(* 在中國上市)

EGFR基因突變是非小細胞肺癌中最常見的靶點，占腺癌中的15-20%。而在亞洲人種中比例更高，部分亞洲地區最高可達62%。此外，EGFR突變常發生於非吸煙者/既往輕度吸煙者。

EGFR基因最常見的突變包括：19外顯子缺失和21外顯子 L858R 突變，其治療如下：

一線推薦：

奧希替尼為首選，因為它不會誘導生成T790M耐藥性，抑製腫瘤細胞生長的時間最長。厄洛替尼也可以與VEGF抗體合用：厄洛替尼+雷莫蘆單抗(NCCN推薦級別2A);厄洛替尼+貝伐珠單抗，僅用於非鱗狀細胞癌(NCCN推薦級別2B)。

1、2代EGFR抑製劑耐藥：

使用1、2代EGFR抑製劑的患者中，60%會產生抗藥性，機製包括2種：T790M突變、非小細胞肺癌組織學改變成為小細胞肺癌。因此，當患者使用1、2代EGFR抑製劑後腫瘤進展時，應行基因檢測檢查T790M是否突變。

若T790M突變陽性，換3代EGFR抑製劑奧希替尼;

若基因檢測時發現其他突變基因靶點，則使用對應靶向抑製劑;

若無任何突變基因靶點，換成以鉑類為基礎的化療方案，治療方案與無EGFR突變的非小細胞肺癌的化療方案相同;

目前無證據證明免疫治療對攜帶EGFR突變的患者有效。

3代EGFR抑製劑耐藥：

對於3代EGFR抑製劑耐藥，目前沒有新的靶向藥物。可以再行基因檢測，試圖找出是否有其他的突變基因靶點，若有則使用對應靶向抑製劑;

若沒有其他的突變基因靶點，換成以鉑類為基礎的化療方案，治療方案與無EGFR突變的非小細胞肺癌的化療方案相同;

對於免疫治療，目前有試驗(Inpower150)證明在貝伐珠單抗+鉑類為基礎的雙藥化療方案基礎上，再加PD-L1阿替利珠單抗可以增加無進展生存時間、存活期。然而其他試驗(Impower130)卻給出了不同的結論。

其他治療：

此外，EGFR基因還有些不常見的突變，例如EGFR S768I、L861Q和 G719X 突變，推薦使用阿法替尼。當然，常見的19外顯子缺失和21外顯子 L858R 突變，也可以用阿法替尼。當無法使用阿法替尼時，可以考慮奧希替尼。

國際最新進展：

EGFR 20外顯子插入突變的肺癌患者，且化療後出現進展，推薦用Amivantamab(本藥於今年5月通過FDA批準，為 EGFR/MET雙靶點藥物)。

ALK抑製劑

1代：克唑替尼*

2代：色瑞替尼*、阿來替尼*、布格替尼

3代：勞拉替尼

(*在中國上市)

第二常見的靶點是ALK基因突變，占腺癌中的7%，常發現於不抽煙或有既往輕度抽煙史的患者。

一線推薦：

NCCN推薦2代ALK抑製劑為一線治療，其中阿來替尼為首選，該選擇基於對臨床試驗長期觀察的結果;

由於並沒有二代藥物之間直接比較的臨床試驗，布格替尼同樣也可以作為一線治療。

勞拉替尼也可以作為一線治療的選擇之一，但是由於其不良反應突出(神經認知和情緒改變、高肝膽固醇血症)，且由於其臨床試驗的觀察時間較短，因此勞拉替尼不作為首選藥物。

出現耐藥

若ALK抑製劑出現耐藥，可以采取“升一代”的方法。即：對於1代ALK抑製劑克唑替尼發生藥物抵抗，可以使用2代ALK抑製劑色瑞替尼、阿來替尼、布格替尼。若對2代ALK抑製劑發生藥物抵抗，可以用3代ALK抑製劑勞拉替尼。

其他治療：

有ALK基因突變的患者基本可以確定無EGFR基因突變，因此EGFR抑製劑無效;目前亦無證據證明免疫治療對攜帶ALK突變的患者有效。

ROS1

克唑替尼*色瑞替尼*

勞拉替尼恩曲替尼

(* 在中國上市)

ROS1突變在非小細胞肺癌中的幾率大約為1-2%，且常發現於腺癌、年輕患者、不吸煙或既往輕度吸煙史患者。

一線推薦：

對於ROS1突變的患者，FDA推薦克唑替尼(ROS1/MET抑製劑)和恩曲替尼(ROS1/TRK抑製劑)為首選。

克唑替尼耐藥：

推薦勞拉替尼作為克唑替尼耐藥後的選擇。

其他治療：

免疫治療有作用，客觀緩解率為17%。

KRAS G12C

Sotorasib