神經外科手術是腦出血、腦腫瘤等疾病的重要治療方法，其本身是一種創傷性的治療方法，會對腦組織造成不可避免的腦損傷。這種特殊的腦損傷影響到手術病灶周邊功能正常的腦組織，被稱為手術致腦損傷(surgically-inducedbraininjury，SBI)。SBI的原因是多方麵的，包括手術對皮層的切割，對腦組織的牽拉作用、術中出血和熱損傷等，這將引起不同程度的腦損傷與術後並發症，如血腦屏障(bloodbrainbarrier，BBB)破壞、腦水腫等。
這些術後並發症是影響手術預後的重要原因，目前針對於防治SBI相關的幹預措施及神經保護方法有待進一步完善。因此，與SBI相關的基礎研究應當引起重視。近年來，隨著SBI動物模型的優化，SBI的發病機製和潛在治療靶點的基礎研究也有所進展。本文回顧了近年相關文獻，綜述了SBI的動物模型，與SBI相關的分子機製和現有的治療方法，如生物材料植入和免疫耐受誘導等，以期為SBI的臨床治療和基礎研究提供理論依據。
1.SBI的動物模型
SBI動物模型是以切除大腦右側額葉區域的部分腦組織，模擬臨床上的神經外科手術。模型動物主要是齧齒動物，最常用的是成年雄性Sprague-Dawley大鼠(體重280～350g)。另外，C57BL/6小鼠(體重20～25g)也被用於建立SBI的動物模型，其優勢在於建立轉基因動物模型。
目前，Jadhav等構建的SBI大鼠模型方法最為常見，即大鼠麻醉、固定後，沿中線切開皮膚和結締組織，暴露出右額骨的骨膜，並確定矢狀縫、冠狀縫和前囟的位置。標記手術操作區域後，鑽開邊長4～6mm的正方形骨窗，以大鼠的前囟作為正方形骨窗的左下角，於矢狀線右側2mm、冠狀線前1mm處，沿矢狀麵和冠狀麵做2個切口，切斷右側額葉組織，切口深度至顱底。
切除後需監測切除腔出血情況，確認止血後，閉合傷口。將硬腦膜、額骨及結締組織歸回原位，縫合皮膚。術中需監控動物的生命體征和體溫。另外，Lo等構建了與上述方法相似的SBI小鼠模型，該方法以小鼠前囟為界標，於矢狀線右側2mm、冠狀線前1mm處做切口，切口深度至顱底。小鼠模型易於建立SBI的轉基因動物模型，其有助於對SBI相關分子機製的研究。
此外，Huang等的研究中，為了觀察大鼠SBI後神經功能缺損的情況，以大鼠前囟為界標，於矢狀線右側1～5mm處、冠狀線前1～4mm處切開，切口深度3mm，切除4mm×3mm×3mm大小的右側額葉組織。其與Jadhav等的建模方法相比，手術切除區域的定位、深度和範圍不同，使該區域的神經功能受損，如運動、平衡等，該方法有助於SBI後神經功能修複的研究。
2.SBI相關分子機製
SBI能夠導致局部腦水腫和BBB紊亂，損傷後的腦組織發生神經元死亡、凋亡、炎症和氧化應激等繼發性病變。因此，參與上述病變的相關分子機製尤為重要，其將為SBI防治方法的研發提供理論支持。基質金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinase，MMP)，是一種鋅蛋白酶，參與組織的重塑和修複。
MMP-2(明膠酶A)和MMP-9(明膠酶B)，也稱作Ⅳ型膠原酶，其能夠降解BBB的基底膜和緊密連接蛋白，從而破壞BBB。Yamaguchi等利用SBI大鼠模型，發現MMP-2和MMP-9的上調能夠加劇BBB的破壞和腦水腫的發展。反之，抑製MMP-2、MMP-9的活性能夠減輕腦水腫，保護BBB。因此，MMP抑製劑(如MMP抑製劑-1)可能對SBI導致的腦水腫具有潛在的治療價值。
環氧酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)是一種限速酶，能夠催化損傷部位前列腺素的合成。COX-2是介導炎症反應的關鍵物質，參與興奮性毒性腦損傷、腦缺血和神經退行性疾病的病理改變。
前列腺素E2(prostaglandinE2，PGE2)是COX-2催化花生四烯酸轉化產生的內源性信號分子，具有神經毒性，能夠破壞BBB。Wang等研究發現PGE2與G蛋白偶聯受體EP1結合，能夠增加外周微血管內皮細胞的通透性，引發大麵積的腦水腫。他們認為EP1可能參與了興奮性毒性所致的細胞死亡機製，並且該炎症級聯反應中的下遊信號通路可能是更安全的治療靶點。
磷脂酶2(phospholipase2，PLA2)是蛇毒液中含有的一種強效神經毒素。Kim等和Wang等的研究，對SBI大鼠預注射3d亞致死量的蛇毒液，發現蛇毒液能夠激活與PLA2相關的多靶點炎症通路，如PLA2/COX-2/PGE2通路、PLA2/5-脂氧合酶/白三烯B4通路等，其激活機體的內源性抗炎反應，使機體提前對SBI產生的大規模炎症損傷做好準備，從而減輕SBI導致的神經炎症，改善預後。因此，PLA2可能成為減輕術後腦水腫和改善術後神經功能的一種潛在治療靶點。
犬尿氨酸(kynurenine，KYN)是一種色氨酸的代謝產物，其存在於星形膠質細胞和小膠質細胞中，經過犬尿氨酸-酮戊二酸氨基轉移酶和犬尿氨酸3-單加氧酶(kynurenine3-monooxygenase，KMO)的催化，代謝產生犬尿喹啉酸和喹啉酸(quinolinicacid，QUIN)。SBI後，多種細胞因子和炎症機製被激活，間接刺激KMO活化，促進下遊神經毒性QUIN的產生。
Zakhary等利用SBI大鼠，發現KYN通路參與了SBI的損傷機製，KMO活化和QUIN表達的增加可能導致手術周圍組織損傷。並且，該研究首次在SBI大鼠模型中發現KMO的選擇性抑製劑RO61-8048能夠減輕術後腦水腫，降低神經元凋亡水平，改善SBI術後的長期神經功能。
由於KYN通路主要在受損或變性的組織中被激活，因此針對該通路的特異性治療方法在治療SBI後腦水腫和改善神經功能方麵可能更具優勢。
3.SBI的治療方法
目前，臨床上采取常規術中幹預措施和術後應用神經保護治療藥物以減輕SBI產生的術後並發症，如麻醉中應用吸入性神經保護劑、亞低溫療法和術後應用脫水劑等。然而，針對SBI的特異性治療方法仍處於研究階段。生物材料是近年對SBI腦組織再生修複和改善神經功能的新興研究領域。
由於腦組織受損區域的細胞和分子環境複雜，組織結構缺乏連續性，腦組織細胞間無法粘連，其再生修複較為困難。Zhong等提出，將生物支架植入病變腔內，能夠為細胞浸潤、軸突生長及再生提供支撐。膠原-糖胺聚糖(collagen-glycosaminoglycan，CG)基質是一種生物材料，由牛深屈肌腱製成的半合成膠原基質，具有優良的力學性能。
早期的報道顯示，CG基質能夠調節細胞的黏附、生長和分化等，並提供結構支持。植入CG基質可能促進SBI後的神經、血管的發生和功能恢複。Chen等利用SBI大鼠模型，將CG注入手術創傷形成的病灶腔內，觀察SBI後組織中小膠質細胞的活化程度和髓過氧化物酶、炎症因子和抗炎因子水平的變化。結果發現，CG基質能夠明顯降低小膠質細胞活化程度和髓過氧化物酶水平，組織中炎症因子腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6和核因子κB的水平顯著下降。反之，抗炎因子白細胞介素-10和粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子水平顯著升高。
這表明，CG基質能夠通過減輕SBI後的神經炎症和抑製小膠質細胞的激活發揮神經保護作用，但其機製尚未完全闡明，仍需進一步的研究。神經外科手術後，由於BBB破壞，大量的腦抗原進入血液，刺激機體產生大量腦抗體，激活免疫係統產生繼發性炎症反應，從而加劇腦水腫和神經元死亡。
目前臨床上治療繼發性炎症反應較為新穎的方式是針對抗原誘導特異性的免疫耐受。髓鞘堿性蛋白(myelinbasicprotein，MBP)是在中樞神經係統中僅次於蛋白脂蛋白之後含量第二豐富的蛋白質。姚斌等在大鼠胸腺內注射MBP誘導免疫耐受，發現其能夠減輕SBI引起的神經功能缺陷和腦水腫，並且能夠降低炎症反應發生的概率。
另外，Tian等提出利用免疫原性納米材料包裹腦抗原MBP，控製納米粒的大小適應肝庫普佛細胞吞噬作用的範圍，並采用與肝細胞親和力高的包衣材料包裹抗原，經外周靜脈輸注來誘導免疫耐受。該方法已在大鼠模型中得到了驗證，並且證實腦抗原的免疫耐受可以通過外周靜脈輸注來實現，這進一步優化了誘導免疫耐受的輸注途徑，為臨床提供了更為方便的操作方法，並且能夠強化MBP誘導免疫耐受在治療SBI後的繼發性炎症和發揮神經保護作用的效果。
4.小結與展望
本文綜述了近年來國內外對SBI的基礎研究進展，包括SBI的動物模型、相關分子機製和現有SBI的治療方法。目前常用SBI動物模型的製備思路主要是切除部分右側額葉腦組織，模擬神經外科手術對腦組織造成的損傷，以體現SBI多種