動脈粥樣硬化性心血管疾病(ASCVD)的患病率及死亡率持續上升，是全世界共同麵對的重大公共衛生問題。

阿司匹林多年來被廣泛用於ASCVD的二級預防，可有效降低心血管事件，但會增加出血風險。對既往觀察性研究和隨機對照臨床試驗的析因分析顯示，阿司匹林的心血管獲益及風險與劑量相關，但何種劑量安全有效一直存在爭議。

在第70屆美國心髒病學年度科學會議(ACC.21)上，ADAPTABLE研究入選第一場最新臨床試驗(Late-Breaking Clinical Trials)專場，相關結果於2021年5月15日正式發布，並同步刊載於《新英格蘭醫學雜誌》(NEJM)。

ADAPTABLE研究

阿司匹林劑量：以患者為中心評價獲益和長期有效性的臨床研究

ADAPTABLE研究是美國Duke大學研究團隊進行的一項開放標簽的實效性隨機對照臨床研究，旨在比較阿司匹林81 mg/d或325 mg/d用於ASCVD二級預防，是否可降低全因死亡及因急性心肌梗死或卒中引發的入院發生率。

與既往其他類似研究不同的是，ADAPTABLE研究是第一項由患者導向醫療質量研究所(PCORI)資助、使用全美患者中心臨床研究網絡(PCORnet)進行的真實世界實效性隨機對照研究。

中國醫學論壇報特邀北京大學第一醫院老年病內科劉梅林教授團隊第一時間對研究結果進行深入解讀。

劉梅林教授

【 研究方法】

ADAPTABLE研究入選了參與PCORnet健康計劃的40個中心，通過查詢每個中心的電子健康記錄數據識別已確診的ASCVD患者。

入選標準

ASCVD(定義為心肌梗死病史、冠脈造影提示至少一支冠脈狹窄程度≥75%、既往接受過冠脈血運重建治療(PCI或CABG)、或慢性缺血性心髒病、冠心病、ASCVD病史)患者，存在≥1項主要心血管風險：年齡≥65歲、血肌酐>1.5 mg/dl、糖尿病(1型或2型)、冠脈三支病變、腦血管疾病和/或外周血管疾病、LVEF<50%、吸煙、慢性心衰、12個月內SBP>140 mmHg或12個月內LDL-C>130 mg/dl。

排除標準

阿司匹林發生不良反應病史(包括過敏、蕁麻疹、嚴重胃腸道不耐受)及使用禁忌(包括近12個月內嚴重消化道出血史、其他臨床判斷不能使用阿司匹林的嚴重出血)，需聯合服用抗凝及替格瑞洛、妊娠期或哺乳期女性。

研究者通過查詢入選中心的PCORnet公共數據模型電子健康記錄，檢索患者的基線臨床特征和病史。在簽署知情同意書之後，所有患者均通過網站患者端1：1隨機分為81mg阿司匹林組及325mg阿司匹林組。全部隨訪過程均通過網絡或電話通話方式進行，在隨機分組後1-3周，每3或6個月進行隨訪。

主要有效性終點

首次發生全因死亡、因心肌梗死或卒中住院的複合事件中任一事件的時間。

次要有效性終點

接受冠脈血運重建(PCI或者CABG)、發生主要有效性終點及短暫性腦缺血發作住院。

安全性終點

發生需要住院輸血治療的大出血事件。

終點事件通過各中心患者報告、查詢PCORnet公共數據模型中電子健康記錄、鏈接PCORnet個人健康計劃數據及醫療保險和醫療補助服務中心的收費數據等多種途徑確定。

【研究結果】

ADAPTABLE研究入選從2016年4月開始，2019年6月結束，共有450000例患者符合入選標準，15076例患者最終完成入選並接受了隨機化分組，其中81 mg阿司匹林組7540例，325mg阿司匹林組7536例。

96%患者在入選前長期服用阿司匹林，其中85.3%服用劑量為81 mg/d，2.3%為162 mg/d，12.2%為325mg/d。

兩組患者的基線人口學資料及臨床特征匹配，平均年齡67.6歲，68.7%為男性，1%為亞裔。35.3%患者有心肌梗死病史，53%患者5年內曾行冠脈血運重建治療。共3081例(22.3%)患者聯合服用P2Y12拮抗劑，其中2849例(92.5%)聯合服用氯吡格雷。

圖 研究流程圖

表 入組患者的基線特征

研究按照隨訪計劃每3或6個月進行隨訪，直至2020年6月研究結束，中位隨訪時間26.2個月(四分位距19.0-34.9)。

隨訪過程中，81 mg阿司匹林組7%患者終止服藥，325 mg阿司匹林組中有11.1%患者終止服藥。81 mg阿司匹林組中7.1%患者更改藥物劑量，325 mg阿司匹林組中41.6%患者更改了藥物劑量。325 mg阿司匹林組平均服藥天數顯著短於81 mg組(434天 vs. 650天)，更早進行劑量調整。

有效性終點

中位隨訪時，81 mg阿司匹林組中有590例患者(7.28%)發生了全因死亡、因心肌梗死或卒中入院(主要有效性終點)，325 mg阿司匹林組中有569例患者(7.51%)出現主要有效性終點(HR,1.02; 95%CI 0.91-1.14)。

81 mg阿司匹林組共315例患者(3.8%)出現全因死亡，325 mg阿司匹林組共357例患者(4.43%)出現全因死亡，組間差異無統計學意義(HR, 0.87;95% CI, 0.75-1.01)。

因心肌梗死和卒中入院和次要終點事件發生情況兩組均相似。

安全性終點

81 mg阿司匹林組中共53例患者(0.63%)發生大出血需要住院輸血治療(安全性終點)，

325 mg阿司匹林組中共44例患者(0.60%)出現安全性終點，組間差異無統計學意義(HR, 1.18; 95%CI, 0.79-1.77)。

研究結果提示，325 mg/d及81 mg/d用於ASCVD二級預防，在有效性和安全性方麵均無差異。

以阿司匹林劑量作為時間依賴協變量(不考慮隨機化劑量)時，服用81 mg阿司匹林的患者的主要有效性終點事件發生率高於服用325 mg阿司匹林的患者(HR, 1.25; 95% CI 1.10-1.43)。

【研究結果解讀】

既往研究顯示，阿司匹林的心血管獲益及風險與劑量有關。

ADAPTABLE研究比較了阿司匹林81 mg/d與325 mg/d在ASCVD二級預防有效性和安全性方麵的差異，證實兩個劑量組的有效性和安全性相似，患者對325 mg阿司匹林的耐受性更差。

325 mg組更多將阿司匹林劑量調整為81 mg、更早提前終止服藥、平均服藥天數更短，提示阿司匹林81 mg/d在臨床實際工作中更具優勢。

劑量作為時間依賴協變量的敏感性分析結果表明，持續服用325mg阿司匹林的患者主要有效性終點事件發生率更低。主要有效性終點的亞組分析顯示，65歲以下人群阿司匹林325 mg/d，獲益趨勢更明顯(HR, 1.24, 1.00-1.53)。

該研究結果提示，阿司匹林的應用受患者行為、醫生決策，以及可能幹擾終點事件的不良事件在內的各種偏倚影響。

ADAPTABLE研究是第一項使用全美患者中心臨床研究網絡(PCORnet)進行的真實世界實效性隨機對照研究，采用了全新的研究設計方法，更有效招募並隨訪研究對象，並極大程度減少了研究成本，為未來大數據時代開展臨床研究提供了思路。