2012年6月11-17日，第3屆國際骨髓瘤工作組（IMWG）年會和第17屆歐洲血液病學會（EHA）年會相繼在荷蘭阿姆斯特丹召開。IMWG專家先就多發性骨髓瘤（MM）的治療現狀與未來診療方向進行探討，繼而EHA會議進一步就MM的基礎科學、轉化研究、臨床實踐和患者管理等多方麵內容進行學術探討，重點提出了治療藥物及治療方法的標準化。

　　IMWG年會亮點回顧

　　全體會議關注MM治療現狀

　　SMM及MRD檢測

　　冒煙型多發性骨髓瘤（SMM）有進展為症狀性MM的風險，故具有高危因素的SMM患者存在治療的必要性。

　　部分MM患者在常規治療達完全緩解（CR）後，仍存在微小殘留病變（MRD），且MRD陽性患者的無進展生存（PFS）和總生存（OS）均劣於MRD陰性患者，故常規意義的CR已無法滿足臨床需求，須獲得免疫學或分子學的CR。

　　幹細胞移植與細胞免疫治療

　　自體幹細胞移植一定程度改善了患者生存，但MM的疾病複發是主要問題，異體幹細胞移植移植相關死亡率高，細胞免疫治療有望清除MRD，改善患者生存甚至治愈MM。

　　探討藥物治療真正獲益

　　MM治療應注重患者獲益，包括PFS及OS。研究顯示，新診斷的MM患者接受來那度胺及地塞米鬆治療後，雖然有效率顯著提高，但PFS期較短，OS無明顯改善。此外，來那度胺維持治療亦無法顯著延長t（4；14）患者的PFS期。但卡夫（Cavo）等的研究顯示，硼替佐米誘導治療可延長t（4；14）患者的PFS期。

　　藥物選擇、特殊人群用藥和維持治療

　　在一線治療中，非移植患者建議以馬法蘭聯合新藥如硼替佐米為主的方案，在中國沒有馬法蘭的情況下，可選擇硼替佐米聯合方案或環磷酰胺、沙利度胺及地塞米鬆（CTD）方案替代。由於MM患者年齡多在65歲以上，本身體質較差，且MM易導致腎功能損傷，治療應以硼替佐米的聯合方案為佳。

　　專家認為MM有維持治療的必要，但維持治療的副反應會隨治療時間延長而增加。絕大多數患者不希望接受長期治療，且對長期治療的依從性較差，故間斷維持治療“藥品假期（drug holiday）”方案（如蛋白酶體抑製劑間斷治療為2周1次、3個月1周期）有一定臨床價值。

　　分組討論聚焦MM診療新動向

　　高危患者

　　目前臨床上常基於現有經驗定義高危患者，今後可能轉變為基於RNA或DNA全基因組測序和其他分子檢測方法來進行更合理定義。對於高危患者，95%以上的專家認為應以蛋白酶體抑製劑為基礎、聯合其他新藥的治療模式。

　　移植患者

　　對於移植患者的誘導治療，推薦從最初的3~4個周期，延長為4~6個周期。MM標危患者推薦一線自體造血幹細胞移植（AUTO-HSCT）治療；對於高危患者，如條件允許可進行異基因造血幹細胞移植（ALLO-HSCT）的臨床研究。此外，首次或多次複發的候選移植患者，可選擇AUTO-HSCT挽救治療，PFS期可達到18~24個月。

　　骨髓瘤整體治療

　　MM應進行包括血清M蛋白、24小時尿M蛋白排泄、骨髓漿細胞和骨骼檢查等一係列檢查，評估骨髓瘤的並發症——“CRAB”（高鈣血症、腎功能衰竭、貧血、骨病）和疾病活動度。

　　對於移植患者，推薦應用含硼替佐米的2藥或3藥聯合方案進行誘導治療，尤其是細胞遺傳學不良患者，強烈建議應以硼替佐米為主的方案行誘導治療；移植後可應用硼替佐米+沙利度胺+地塞米鬆（VTD）作為鞏固治療。對於非移植的患者，同樣推薦應用馬法蘭聯合硼替佐米等新藥的2藥或3藥聯合方案，並根據患者年齡和耐受性調整地塞米鬆和其他藥物的劑量，或硼替佐米通過皮下注射給藥以減輕副反應。

　　會議還特別關注了腎功能不全患者的治療，指出此類患者在應用來那度胺時必須根據腎小球濾過率（GFR）來調整藥物劑量，而應用硼替佐米則無須劑量調整。雖然應用沙利度胺無須調整劑量，但可能導致高鉀血症，且肌酐＞3.0 mg/dl的患者更容易出現沙利度胺特異毒性反應。

　　對於合並某些危險因素且應用沙利度胺或來那度胺治療的患者，推薦使用低分子量肝素或足量華法林來防止靜脈血栓栓塞（VTE）。此外，雙膦酸鹽類藥物被推薦用於預防 和治療骨疾病。

　　高危骨髓瘤的臨床分類

　　漿細胞性白血病（PCL）的漿細胞多為不成熟漿細胞且細胞處於S期，以外周血漿細胞比例或絕對值為依據的診斷標準有待商榷。PCL的療效及複發、進展標準參照MM。無論候選移植或非候選移植患者，均推薦以硼替佐米為主進行治療；髓外漿細胞瘤患者也推薦以硼替佐米為主的治療方案；複發時建議應用VTD-PACE或苯達莫司汀聯合治療。

　　EHA年會精彩看點

　　EHA科學工作組

　　在MM領域，索能凡德（Sonneveld）及帕倫博（Palumbo）主席重點圍繞複發難治性多發性骨髓瘤（RRMM）進行討論。數據表明，與MP（馬法蘭+潑尼鬆）方案相比，MPR（馬法蘭+潑尼鬆+來那度胺）方案並未顯著延長患者的PFS期，可能在於該方案升高了副反應發生幾率。RRMM患者的預後均較差，可考慮以硼替佐米為主的3藥聯合（硼替佐米+地塞米鬆+來那度胺或苯達莫司汀）治療。會議並指出，CR是更好的生存預測因子。一項MM老年患者的研究顯示，CR是與OS密切相關的預測因素。

　　MM的研究和治療

　　大會重點討論了MM的發病機製，包括基因組學、信號轉導通路研究的進展，檢測技術的改進，新藥療效及治療方案等。

　　生物學特性及分子機製 戴維斯（Davies）教授指出，信號轉導研究發現，發生活化的信號通路主要包括JAK/STAT、RAS/RAF/MAPK、NFKB、MYC和PI3K通路及蛋白代謝和應激通路，未來可能成為治療靶點。多項研究證明，蛋白酶體抑製劑硼替佐米在治療通路中起到關鍵作用，已成為骨髓瘤治療的骨幹。

　　非移植患者治療方案 馬特奧斯（Mateos）教授重點介紹了非移植患者臨床實踐中不同方案的治療結果。對於非移植患者，治療目的應是延長生存期，獲得最好的緩解，同時提高生存質量。多項Ⅲ期數據表明，含硼替佐米等新藥的聯合治療能提高患者生活質量和臨床緩解時間、延長PFS期，但用藥方案的合理化、用藥劑量、治療時間等問題尚待進一步探索。

　　移植患者新藥治療進展 卡夫教授指出，含新藥的誘導方案可顯著提高移植前的有效率，且與移植後患者的PFS和OS顯著相關，建議以硼替佐米為主的方案作為移植前誘導的主要方案。此外，移植前誘導聯合移植後鞏固和維持治療可顯著延長患者PFS期。

　　新藥用藥方案 各項臨床研究結果表明，MP方案的安全性較高，加上沙利度胺後，雖然CR、PFS及OS改善，但深靜脈血栓、周圍神經病變的發生率相應提高，退組率顯著升高；TD（沙利度胺+地塞米鬆）方案的有效率較MP高，但至疾病進展時間（TTP）及OS比MP方案差。MM-015研究結果表明，MPR-R方案雖然毒性較小，但若無來那度胺長期維持治療，其MPR的PFS較MP方案無顯著差異。即使來那度胺長期維持治療，其OS在MP、MPR和MPR-R 3組間無顯著差異，有待後續觀察。對於高危患者，硼替佐米可改善高危患者的預後，但沙利度胺及來那度胺治療則無法改善。此外，年老及虛弱的患者可考慮硼替佐米皮下給藥及每周1次方案，以提高患者耐受性，並且在延長治療周期使總給藥劑量不變的情況下，療效無顯著差異。