患者，男，24歲，因“發熱、咳嗽、咳痰、咯血”2個月入院。
患者2個月前無明顯誘因發熱，體溫最高達 38.3℃，伴全身乏力，輕度咳嗽、咳少量黃色黏痰，無胸痛、盜汗。X線胸片示右肺下葉高密度片狀影，血常規：白細胞(WBC)8.27×109～18.7×109/L，中性粒細胞(GR%)68.2%～75.8%，血紅蛋白(Hb)由132 g/L降至110 g/L；尿常規正常。8次痰培養僅1次發現“熱帶念珠菌”。先後予左氧氟沙星、阿莫西林/克拉維酸、頭孢呱酮/舒巴坦抗感染治療，患者病情無改善。6周前胸部CT示：右肺膿腫並局部胸膜增厚。換用萬古黴素、甲硝唑治療1周無效，改用亞胺培南/西司他丁2天、去甲萬古黴素2天，患者仍有高熱，伴咳嗽、咳膿血痰。4周前X線胸片示右下肺團塊影內出現寬大液平，診斷“急性肺膿腫”，(見圖1)。
圖1.入院前4周X線胸片 圖2.入院時X線胸片
圖3.入院時胸部CT 圖4.入院後4周X線胸片
分析討論
患者為青年男性，急性起病，病程2個月。主要表現為肺內浸潤性病灶迅速進展，伴有發熱、咳嗽、咯血，抗生素治療效果不明顯。輔助檢查提示血白細胞及中性粒細胞比例升高。首先要考慮感染性疾病，但是患者一般情況好，無畏寒、寒顫，無大量黃痰，肺內無濕性羅音，多種廣譜抗生素治療無效，不支持普通化膿菌感染。患者病情進展比較迅速，有空洞形成，無明顯結核中毒症狀，肺組織未見典型結核病理改變，痰塗片、培養未發現抗酸杆菌，不支持肺結核。真菌性肺炎多見於有基礎疾病者、老年人、免疫力低下的人群，病理組織檢查是侵襲性真菌感染診斷的金標準，本例患者的病理改變不支持真菌感染。所以，要考慮非典型致病菌引起。患者病情進展迅速，已累及右肺上下葉、左肺上葉，目前尚無胸悶、氣短症狀。若短期內未予有效治療，病情繼續進展，可危及患者生命。
在外院疑診“肺膿腫”，行右肺下葉切除術，術中抽取膿液培養無病原菌生長，病理示“肺組織纖維化，間質中灶狀中性粒細胞和淋巴細胞浸潤，符合肺膿腫”。術後當日患者體溫恢複正常，咳嗽、咳痰明顯好轉。2周前患者再次出現午後低熱(37.5℃左右)，予口服左氧氟沙星、扶康唑抗感染治療，體溫無明顯變化。X線胸片發現右上肺野片狀致密影。聯合應用氟唑西林鈉、氟康唑、依替米星靜滴以及磺胺甲?唑(複方新諾明)5g/d，多西環素0.4g/d口服抗炎治療，4天後體溫正常。5天後患者體溫再次升高(Tmax 38.6℃)，並咯鮮紅色血性痰，約10口/日。胸片示肺內病變進行性加重(見圖2)。為進一步診治入我院。患者自發病以來偶有鼻衄，體重下降10 kg。患者否認到過疫區或牧區。
入院查體 T 40℃ ，R 22 /min， 淺表淋巴結未及腫大。副鼻竇區無壓痛、叩擊痛。右肋部可見長約15 cm手術瘢痕。右上肺觸覺語顫增強，叩診濁音，可聞及管狀呼吸音，右下肺呼吸音低，雙肺未聞及幹濕羅音，無胸膜摩擦音。心髒、腹部查體未見異常。外院實驗室檢查：血抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA抗體(dsDNA)陰性，胞質型抗中性粒細胞胞質抗體(C-ANCA)陽性。
患者有發熱、鼻衄，肺內浸潤性病灶進展迅速，對抗生素反應不佳，C-ANCA陽性，應考慮Wegener肉芽腫(WG)。但存在許多疑點：(1)患者右下肺切除術後體溫可迅速降至正常，若為WG，體溫變化應與病情活動相關，在缺乏有效控製病情情況下，單純切除右下肺，病情可迅速緩解，相對符合感染性疾病的特點；(2)近年來，發現ANCA不僅見於炎性腸病[但多為P(核周型)-ANCA陽性]及自身免疫性疾病，感染性疾病亦可出現ANCA(+)，不能單純根據C-ANCA(+)診為WG；(3)患者右肺下葉病理未發現血管炎及壞死性肉芽腫表現；(4)患者多次尿常規均正常，無腎髒受累證據。當然少數患者可僅累及肺、皮膚、鼻竇等，缺少腎髒病變。
因此，針對本例患者必須盡早做出病原學診斷或病理學診斷。首先，留取合格的痰標本，進行塗片及培養，行病原菌檢查，包括細菌、真菌、結核菌、奴卡菌。同時請病理科會診外院標本，為病因診斷提供證據，同時組織切片行特殊染色，看是否能在病灶中找到病原菌；若病理結果仍不能解釋病情，可行支氣管鏡檢查或CT引導下經皮肺組織穿刺活檢，行病原學及病理檢查；還需複查免疫學指標。
患者入院後行胸部CT檢查發現在右上肺大片致密影基礎上又出現左肺多發結節，鼻竇CT示蝶竇炎。肺組織病理(我院病理科會診)僅提示多發小膿腫，未見肉芽腫、血管炎改變。外院曾使用多種抗生素無效，考慮不除外非典型致病菌引起肺炎的可能，予加替沙星400 mg qd，氟康唑200 mg qd經驗性抗感染治療。入院第3天在CT引導下行右上肺病變組織穿刺，留取標本送病理並行肺組織細菌、真菌、奴卡菌培養。並予人免疫球蛋白20 g/d×5d加強支持治療。經上述治療後，患者體溫無明顯下降，仍少量咳痰，並出現右耳聽力下降，胸部手術傷口出現脂肪液化壞死，傷口裂開。入院1周複查胸片，右上肺致密影未見吸收，左上肺片狀影較前擴大。血WBC 8.59×109～14.4×109/L，Hb 87～102 g/L，血小板(PLT)554×109/L。多次尿常規正常。血白蛋白(ALB) 2.5 g/dl，腎功正常。C反應蛋白(CRP)23.8 mg/dl。間接免疫熒光法(IIF)ANCA(+)(C 1∶160)，髓過氧化物酶(MPO)-ANCA(-)，人類中性蛋白酶3(PR3)-ANCA207 IU/ml； 類風濕因子(RF)256.6 U/ml；ANA、dsDNA 、抗可提取核抗原抗體(ENA)、抗心磷脂抗體(ACL)均陰性；多次血、痰塗片及培養未見病原菌，肺組織細菌、真菌、結核菌、奴卡菌培養均陰性。患者肺組織病理示：慢性肉芽腫性炎症，纖維組織增生，膠原沉積，散在多核巨細胞，，可見血管炎，但未見明確纖維素樣壞死，可見片狀壞死區及小膿腫形成。特染：抗酸染色未找到抗酸杆菌；糖原染色(PAS)、六胺銀、磷鎢酸蘇木素染色(PTAH)均陰性。在上述的診治過程中，患者病情無明顯好轉，並逐漸出現了聽力的下降。
經以上檢查，我們有了突破性進展，肺組織病理中見到肉芽腫炎及血管炎表現，且痰及肺活檢標本中均未發現病原菌。結合以下情況：患者為青年男性，主要表現為乏力、消瘦、發熱、肺部陰影、鼻竇炎，多種抗生素治療無效，C-ANCA(+)，WG病診斷基本明確。需應用足量激素及免疫抑製劑，盡管痰及肺活檢標本中未發現病原菌，仍需警惕合並肺部感染。患者新近病情變化為右下葉肺切除後出現，應考慮院內感染的可能。因此在激素、免疫抑製劑治療原發病的同時，應繼續完善病原學檢查，並加強針對院內感染的抗炎治療。
入院第11天起予潑尼鬆60 mg/d，環磷酰胺(CTX)200 mg/d治療，同時加用呱拉西林/他唑巴坦抗感染。治療第2天患者體溫即降至正常。考慮患者肺內病變較重，1周後CTX改為1g/w治療。患者病情逐漸好轉，未再發熱，咳嗽、咳痰減輕，複查胸片右上肺致密影逐漸吸收，可見散在透光區，左肺陰影略縮小。停用抗生素，入院4周後胸片示雙肺病變較前明顯吸收(圖4)，胸部液化壞死傷口亦逐漸愈合。
診斷 Wegener肉芽腫(WG)。
經足量激素及大劑量免疫抑製劑治療後，臨床及影像學均提示患者病情明顯好轉，因此合並肺部感染的疑慮可以排除。激素和免疫抑製劑治療有效，也進一步支持WG的診斷。
本例WG表現不典型，且病情進展迅速，在手術切除組織病理檢查不能明確診斷的情況下，感染與免疫性疾病的鑒別診斷非常重要，盡早重新進行組織學檢查至關重要，肺組織的病原分離陰性對除外感染性疾病起到重要的作用，間接支持了WG肉芽腫的診斷。同時亦為大劑量皮質激素和免疫抑製劑的應用奠定了信心。
WG是以進行性壞死性肉芽腫和廣泛的小血管炎為主要特征的多係統疾病。90%以上有鼻及鼻竇受累，肺受累占80%以上，75%左右因腎受累出現腎炎，臨床表現為鼻竇炎、鼻衄，典型患者可有鼻骨破壞引起鞍鼻；咳嗽、咯血、肺內陰影也較常見，重者可有呼吸困難、呼吸衰竭；腎髒受累患者可有蛋白尿、血尿、管型尿，最終可導致腎功能衰竭，是WG的重要死亡原因。此外部分患者還可有皮膚黏膜損害，表現為多形紅斑、紫癜等；眼部受累可有結膜炎、鞏膜炎、視神經炎、視網膜病變等，引起視力障礙。也可出現神經係統、心髒、胃腸道病變等。本例患者僅累及肺、皮膚、鼻竇，缺少腎髒病變，屬局限型，病情呈良性，預後相對較好。
血清ANCA陽性對WG診斷有一定意義。ANCA代表了一族抗中性粒細胞胞漿成分的抗體譜。其主要抗原成分有PR-3、MPO等。臨床上常用的檢測方法有間接免疫熒光法(IIF)、酶聯免疫吸附法(ELISA)。IIF法把ANCA分成胞質型ANCA(C-ANCA)和核周型ANCA(P-ANCA)。P-ANC的主要抗原成分為MPO，與潰瘍性結腸炎(UC)、原發性硬化性膽管炎、顯微鏡下多血管炎(MPA)等有相關性，在UC與Crohn病的鑒別中有重要價值。C-ANCA的抗原成分主要為PR-3，與WG、結節性多動脈炎(PAN)、肺腎綜合征有明顯相關性，C-ANCA在WG的特異性達95%，其滴度及PR3-ANCA的定量檢測對病情活動的判斷也有重要價值。近年發現感染性疾病也可有ANCA的陽性，因此，決不能單純根據C-ANCA陽性診斷WG。
因此，臨床上遇有高熱，胸部X線表現為病灶多發性分布及空洞形成，抗生素治療無效的患者，尤其是伴有上呼吸道和腎髒或其他多個器官損害時，應高度警惕WG的可能。ANCA對WG有重要價值，確診有賴於病變組織的活檢，局限於肺部病變者可行經皮肺穿刺或經纖支鏡肺活檢。
點 評
這例患者的臨床表現為進展迅速的肺內空洞，沒有腎髒受累。通過對這例臨床表現不典型的Wegener肉芽腫病例的分析，加深對Wegener肉芽腫病的認識，同時評價了ANCA的臨床價值。(劉曉紅)
