病曆摘要
患者男性,73歲,整個病史分為三個階段:
第一階段:因“水腫、蛋白尿1個月”於1999年7月第一次入院。當時患者在上呼吸道感染3天後出現雙下肢水腫,尿蛋白(+++)。入院時Bp 128/80 mmHg,全身皮膚無皮疹,雙下肢輕度凹陷性水腫,淺表淋巴結不大,肝脾肋下未及。實驗室檢查 Hb 15.2 g/dl,尿蛋白1.84g/dl,尿蛋白SDS-PAGE電泳:相對分子量>7萬13.6%,6～7萬80%,<6萬6.4%。尿RBC 3萬/ml(多形),尿κ、λ輕鏈正常,尿本周蛋白陰性。糞隱血陰性,血清膽紅素正常,白蛋白40 g/L,球蛋白25.5 g/L;肝酶正常,BUN 16.8 mg/dl,血肌酐(SCr)0.86 mg/dl,Ua 417 μmol/L;空腹、餐後2小時血糖及電解質正常,ESR 11 mm/1h,無乙肝及丙肝病毒感染,自身抗體陰性,免疫球蛋白,補體C3 、C4正常,血輕鏈κ、λ正常(免疫雙擴法)。血清蛋白電泳未見M帶。癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、CA-199、前列腺酸性磷酸酶(PAP)、前列腺特異性抗原(PSA)、遊離PSA均正常。B超:左腎106 mm×51.4 mm×54 mm,右腎103 mm×53.79 mm×51.6 mm,皮質回聲增強。前列腺輕度增生,無殘餘尿。肝膽胰脾B超未見占位。胸部、腹部CT及上消化道鋇餐均未見異常。由於患者拒絕腎活檢,無法明確腎髒病變性質,故按一般腎炎給予雷公藤多甙治療以減少尿蛋白。治療後患者尿蛋白曾降至0.89 g/24h,但病程中血清白蛋白逐漸下降。
第二階段:患者因水腫加重、尿蛋白增加於2000年12月第二次入院。入院後查體:淺表淋巴結、肝脾均未觸及。右側甲狀腺近端可觸及一蠶豆大小腫塊,質韌,移動度好,無觸痛,未聞及血管雜音。Hb13.2 g/dl,尿蛋白1.89 g/d,尿紅細胞6萬/ml(多形),血清白蛋白23. 8 g/L,球蛋白 24 g/L,SCr 0.8 mg/dl。血清T3、T4,遊離T3、T4及TSH水平均正常,抗甲狀腺球蛋白抗體、抗甲狀腺球微粒體抗體和抗甲狀腺髓過氧化酶抗體均陰性。消化道鋇餐、胸和腹部CT未發現占位及淋巴結腫大。甲狀腺B超發現右側甲狀腺下極有低回聲區(約1 cm×2 cm),CT也證實右甲狀腺下極有低密度占位(1 cm×1 cm)。腎活檢病理組織學改變:(1)腎小球無分葉及硬化,係膜基質輕度增生,係膜區增寬,袢開放良好。PASM-Masson:周邊袢上皮側梳齒狀嗜銀物。(2)小管間質:灶性小管基膜增厚,腔內見蛋白管型,間質區域增寬、纖維化,浸潤細胞散在,小動脈透明變性。免疫熒光檢查:IgG++,IgA+,IgM+,C3+,呈顆粒狀彌漫沉積於血管袢及係膜區,C4、C1q陰性,病理改變符合“膜性腎病”(圖1、2)。臨床考慮甲狀腺腫瘤與患者的膜性腎病有關,建議患者手術切除甲狀腺腫瘤,但當時患者拒絕手術。治療上繼續給予雷公藤多甙,4周後蛋白尿減少,但患者勞累或上感後水腫加重,尿蛋白增至(+++)～(++++),血清白蛋白持續低下(22.3～30 g/L),SCr曾一度升高至1.34 mg/dl。
圖1.腎活檢組織切片(PAS染色×400)顯示基底膜增厚
圖2. (PASM染色 油鏡×1000)顯示上皮側免疫複合物沉積及釘突形成
第三階段:患者因“持續蛋白尿、低蛋白血症”於2002年9月18日第三次入院。入院時查體右側甲狀腺下極有一2.5cm×2.5cm腫塊,邊界清,質韌,無觸痛。尿蛋白定量0.95g/d,血清白蛋白28g/L,SCr 1.2 mg/dl。入院後停用雷公藤多甙,於2002年9月25日行“右側甲狀腺腫塊切除術”,甲狀腺腫塊病理診斷為“甲狀腺濾泡性腺瘤伴囊性病變”。術後,患者尿蛋白逐漸減少,於術後1個月尿蛋白轉陰,血白蛋白及SCr恢複正常。此後患者尿蛋白持續陰性,血白蛋白及SCr正常,隨訪20個月持續緩解,無複發(見圖3)。
圖3 尿蛋白及血漿蛋白變化
最後診斷:右側甲狀腺濾泡性腺瘤伴囊性變,甲狀腺腺瘤相關性膜性腎病。
病例討論
本例臨床診治經曆了三個階段:第一階段主要表現為腎小球腎炎,病理類型和病因不明,經雷公藤多甙治療蛋白尿一度減少,但病情反複;第二階段經腎活檢明確腎髒病理改變為膜性腎病,並發現了甲狀腺腫瘤,考慮膜性腎病與甲狀腺腫瘤相關。因未能去除病因,尿蛋白持續存在,SCr一度升高;第三階段在切除甲狀腺腺瘤後腎病獲得了持續緩解。最後確診為甲狀腺腺瘤相關性膜性腎病。本例的診治經過說明了以下兩個問題:首先,並非所有腎炎都是原發性腎炎,原則上都是有病因的,隻是目前我們還不了解或是沒有認真去找。因此,對任何腎炎患者臨床都應積極尋找病因,原發性腎炎和繼發性腎炎的處理和預後截然不同,針對繼發性腎炎的病因治療,能獲得好的臨床療效。
本例初期主要表現為上呼吸道感染後出現水腫、蛋白尿(以白蛋白為主)伴多形型鏡下血尿,因而臨床可以診斷為腎小球腎炎。雷公藤多甙片治療有一定程度緩解,臨床上往往可以因此而不再深究。其實腎炎種類繁多,進一步診斷應該考慮:① 病理類型及病變特點。腎小球腎炎有多種病理類型如微小病變、係膜增生、膜性腎病、局灶節段硬化性病變(FSGS)、膜增生性病變等,盡管不同病變類型腎小球腎炎有一定的臨床特點,但隻有通過腎活檢才能明確腎髒病理類型。本患者以蛋白尿為主,無高血壓及腎功能不全,考慮膜性腎病可能性大。但不做腎活檢不能確診。②原發病因:即使腎活檢明確了基本的病變類型,仍需結合臨床尋找基礎病因。不同病因可造成同一類型病理改變,而同一種病因可造成不同病理改變。本例為老年患者,雖然做了多項檢查,基本排除了老年腎病常見的病因如代謝性疾病(糖尿病)、肺及肝髒、血液係統腫瘤(骨髓瘤、輕鏈病),但疏忽了甲狀腺方麵的檢查。
患者第二次入院經腎活檢明確腎髒病理改變為“膜性腎病”。這是一種很常見的腎小球腎炎,是60歲以上腎病綜合征的主要病理類型,臨床常表現為腎病綜合征,部分表現為尿檢異常,典型的膜性腎病沒有血尿,不典型者也僅有少量紅細胞尿。腎活檢特征性病變為腎小球周邊袢均勻一致性增厚,特殊染色(PAM、Masson)上皮側可見嗜伊紅性物質沉積及 “釘突”形成;免疫熒光可見IgG、C3呈顆粒狀沿毛細血管袢分布。多種疾病可以引起膜性腎病,也有病因不明而稱為“特發性膜性腎病”。在診斷“特發性膜性腎病”之前,務必尋找膜性腎病的可能病因。特別當患者存在以下情況時,更應考慮繼發性膜性腎病:①臨床有其他係統損傷,如貧血,淋巴結、肝、脾腫大,甲狀腺疾病(腫瘤、炎症),慢性感染,腫瘤及血清學異常(補體、自身抗體)。育齡婦女應警惕紅斑狼瘡,兒童患者應考慮與乙肝病毒相關,年齡>50歲則應常規進行腫瘤篩查。②有明顯血尿。特發性膜性腎病通常表現為單純性蛋白尿,較少出現血尿,即使存在也常為少量鏡下血尿。如果血尿明顯,則應考慮繼發性膜性腎病或並發腎靜脈血栓。③腎活檢病理組織學改變不“純”。原發性膜性腎病腎小球通常無明顯細胞增生,免疫沉積物僅位於上皮側,腎間質無明顯炎細胞浸潤,即“純”的膜性腎病。如果膜性病變伴有明顯腎小球係膜或內皮細胞增生、係膜區或內皮下免疫複合物沉積、伴有明顯的炎細胞浸潤即非純性膜性腎病時,應高度考慮繼發性膜性腎病,應積極尋找病因。
本例腎髒病理改變為不“純”的膜性腎病(存在係膜細胞及內皮細胞增生),體檢及影像學檢查有甲狀腺腫塊,最終證明甲狀腺腫瘤與膜性腎病的發生有密切關係。在病程中采用雷公藤多甙治療雖然有效,但尿蛋白反複出現,表明雷公藤治療僅僅是“對症”,不能獲得長期緩解。而在切除了甲狀腺腺瘤後尿蛋白才獲得了持續緩解,腎功能正常,由此推斷甲狀腺腫瘤與膜性腎病直接相關。
本例是甲狀腺腫瘤引起膜性腎病的典型個案,根據手術切除腫瘤後腎病獲得緩解證明了甲狀腺腫瘤與膜性腎病相關。但甲狀腺腫瘤如何導致膜性腎病?如何從分子發病機製認識兩者的關係?從腎組織分子病理對這些問題進行探討有助於我們對膜性腎病發病機製的認識。
膜性腎病的確切發病機製不明,但研究已經證實免疫複合物沉積於腎小球基膜(GBM)上皮側是膜性腎病發病的基本環節;特發性的均是原位免疫複合物,繼發性的(如係統性紅斑狼瘡)往往是循環免疫複合物沉積。本例腎小球毛細血管袢以IgG和C3沉積為主,無補體C4及C1q沉積,表明補體受旁路途徑激活。我們采用免疫熒光雙套色,通過激光掃描共聚焦顯微鏡檢查觀察了其腎小球IgG沉積的空間構象,並與膜性狼瘡性腎炎進行比較,發現兩者IgG沉積的空間構象存在顯著差異(圖4、5),反映腎小球膜性病變形成的機製不相同,也可作為鑒別診斷中的一個依據(Biomarker)。甲狀腺腫瘤相關性膜性腎病的產生可能與原位免疫複合物形成有關,而膜性狼瘡性腎炎則與循環免疫複合物沉積有關。我們的研究也發現不同類型膜性腎病腎小球沉積的IgG亞型及補體膜攻擊複合物(C5b-9)也存在不同類型。特發性病例GBM的一部分有很強的IgG4及C5b-9沉積,而另一部分病例IgG4沉積少量,無C5b-9沉積或少量沉積,這些現象表明膜性腎病的發病機製有不同類型。本例C5b-9沉積為陽性,而IgG4陰性,似乎又是另外一種類型。
圖4. 患者腎小球,IgG散在分布於GBM外側
圖5. V型狼瘡性腎炎,大量顆粒狀IgG嵌入GBM
小 結
本病例的診斷和治療過程充分體現了診斷原發性膜性腎病前必須尋找可能的病因,進而針對病因治療的重要性。隨著臨床檢驗手段的提高及對病因學的重視,所謂“特發性膜性腎病”的比例會越來越少。即使部分患者在病程初期未能明確病因,也應在隨訪過程中重視尋找原發病的線索,以免誤診誤治。結合本例經驗,對膜性腎病患者除進行一般檢查外,應常規做甲狀腺檢查,同時應加強腎組織分子病理的研究,為膜性腎病的病因診斷提供更可靠的手段。
