癌症，作為人們心目中排行第一的病魔，已經讓很多人到了“談癌色變”的地步。據世界衛生組織國際癌症研究機構(IARC)發布數據顯示，2020年全球新發癌症病例高達1929萬例;而全球癌症死亡病例已達996萬例，占世界死亡總數的六分之一。不得不說，癌症已經成了21世紀人類健康的最大殺手。
但你知道嗎?這一凶猛惡疾卻有著一個根深蒂固的陋習——重男輕女。據IARC統計，2020年全球新發癌症病例中男性為1006萬例，女性為923萬例;全球癌症死亡病例中男性為553萬例，女性為443萬例。
那麼，到底是什麼鑄就了患癌“男多女少”的局麵呢?
關於這個問題，長久以來眾說紛紜。人們比較容易觀察到的是男女在生活方式上的差異。比如說，男性比女性更容易吸煙和大量飲酒;此外，由於體力差異，男性更多的承擔了重體力、高暴露的勞動，這些勞動會更多地接觸有毒有害化學物質，且重體力勞動又與一些長期慢性感染相關。
另一方麵，歐美國家中，男性超重和肥胖的比例也顯著超過女性。英國的科學家曾有一項研究估計，如果男性的吸煙、大量飲酒和超重肥胖的比例降低到與女性一致的話，男性的總體癌症發病率可以降低45%。
除此之外，是否還有別的因素影響呢?近期，俄亥俄州立大學癌症研究中心發表在Science Immunology題為Androgen conspires with the CD8+T cell exhaustion program and contributes to sex bias in cancer的研究表明，男性體內最具代表性的雄激素，竟可能是其對腫瘤(非性別特異性)抵抗力弱的“罪魁禍首”，它可以促進CD8+T細胞耗竭，從而導致腫瘤細胞更快生長。
人體中的CD8+T細胞具有消除惡性細胞的巨大潛力，它們通過識別不同的抗原來殺傷腫瘤細胞，然而，在持續的抗原刺激下，CD8+T細胞通常會在腫瘤微環境中喪失功能，即T細胞耗竭，耗竭的CD8+T細胞具有不同程度的功能缺陷。T細胞耗竭受到多重因素製約，其中，性激素就是一個重要誘因。
首先，為了探索T細胞耗竭的性別介導因素，研究人員開展了小鼠模型實驗。
雄性哺乳動物Y染色體承載著一種可表達睾丸決定因子的SRY基因，它的表達可以讓男性發育出生殖器官並分泌雄性激素，進一步促進男性第二性征。基於此，研究人員分別構建了野生型的雌性(XX染色體)和雄性(XY染色體)，以及性別反轉的雌性(XY染色體，敲除Sry基因)和雄性(XX染色體，敲入Sry基因)。
令人驚訝的是，不論是野生型雄性還是性別反轉後的雄性，基因組中具有Sry基因能夠產生雄激素的小鼠腫瘤生長都更快。這暗示著T細胞耗竭的性別差異可能是由雄激素介導的。
四種基因型小鼠腫瘤生長情況
為驗證這一猜想，接下來，研究人員按性別分析了人類和小鼠的癌症樣本，果不其然，來自雄性一方的樣本中CD8+ T細胞展現更多抗腫瘤功能減弱的特征，這些T細胞更容易出現耗竭。
小鼠CD8+ T細胞功能檢測
那麼，雄激素是如何影響CD8+ T細胞功能的呢?科學家們對其背後的機製產生了濃厚的興趣。
通過RNA-seq分析，研究人員發現一種名為Tcf7的轉錄因子是雄激素介導T細胞耗竭的“幕後元凶”。Tcf7是調控 CD8+ T 細胞活性和功能的關鍵轉錄因子，研究發現雄激素受體可以直接調控Tcf7，從而介導雄激素信號促進CD8+ T細胞的功能障礙，加速雄性個體腫瘤生長和腫瘤惡化，從而導致癌症免疫反應中的性別差異。
雄激素受體(AR)調控Tcf7轉錄因子活性
由此可見，上天賦予男同胞們高水平的雄激素竟還是一把“雙刃劍”，在維持男性性征的同時卻降低了自身免疫力。這絕不是雄激素“助紂為虐”的唯一例子，近期一項發表在PNAS的研究表明，雄性激素也可能會決定新冠病情的發展。
眾所周知，新冠病毒的重要宿主因子包括ACE2、TMPRSS2等。在這項研究中，研究人員分析了去除雄激素條件下小鼠TMPRSS2、ACE2的表達，結果發現去除雄激素可以顯著下調上皮細胞亞群的ACE2、TMPRSS2表達量，預示著可以減緩新冠病毒的感染。
去除雄激素後ACE2、TMPRSS2變化
隨後，研究者對雄性激素調控新冠病毒宿主因子進行進一步驗證。染色質共沉澱技術證實了ACE2和TMPRSS2啟動子含有AR(雄激素受體)結合位點，這也是它們受雄激素信號通路調控的原因。研究者進一步在細胞水平上利用AR抑製劑處理，發現加藥之後確實會抑製新冠病毒感染;在小鼠模型上也證實了抑製劑會下調小鼠體內ACE2和TMPRSS2表達。
小分子抑製劑對關鍵因子的抑製作用
這麼看來，身強體壯的男性在疾病麵前竟成為了“弱勢群體、易感人群”，希望男同胞們在辛苦工作的同時更要勞逸結合、均衡飲食、適量鍛煉，給自己和家人一個健康的體魄。
參考資料
[1] Kwon H, Schafer JM, Song NJ, et al. Androgen conspires with the CD8+ T cell exhaustion program and contributes to sex bias in cancer. Sci Immunol. 2022 Apr 14. doi: 10.1126/sciimmunol.abq2630.
[2] Qiao Y, Wang XM, Mannan R, et al. Targeting transcriptional regulation of SARS-CoV-2 entry factors ACE2 and TMPRSS2. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Dec 11;118(1):e2021450118. doi: 10.1073/pnas.2021450118.
