在第 18 屆全國臨床腫瘤學大會暨2015 年 CSCO 學術年會上， 以淋巴瘤為專題的講座首次貫穿了整個會議期間，從 “國際淋巴瘤論壇”、“2015 Lugano 國際淋巴瘤會議之精彩回顧”、“海峽兩岸三地淋巴瘤論壇” 到國內交流專場， 從基礎研究、 轉化醫學研究到臨床實踐， 積極開展了多種形式、 精彩紛呈的繼續教育和學術交流活動， 邀請國內外著名專家學者做了精彩的進展報告， 全麵、 準確地反映了淋巴瘤領域近年來的新進展、 新觀念和新動態， 進一步促進了國際、 國內淋巴瘤領域的交流與合作。

宋玉琴 教授

        本文主要關注本屆 CSCO 會議中淋巴瘤領域的首場學術盛宴——國際淋巴瘤論壇， 該論壇精選了目前國內同道關注 的 熱 點 和 難 點 問 題 ， 包 括 雙 重 打 擊(double-hit)彌 漫 大 B 細 胞 淋 巴 瘤(DLBCL)——DHL、 外 周 T 細 胞 淋 巴 瘤(PTCL)等的診治進展， 以及目前與淋巴瘤藥物研發密切相關的表觀遺傳學研究進展。

        DHL 診治進展

        來自美國哥倫比亞大學的國際著名淋巴瘤專家 Owen O’ Connor 教授對 DHL進行了專題講座。

        DHL 是 指 同 時 存 在 MYC 和 BCL2/BCL6 基因重排的一組 DLBCL 亞型。應用熒光原位雜交(FISH)檢測方法， 可以發現約l/3 的DLBCL 病例中存在BCL2 或BCL6 基因重排， 但是 MYC 基因重排的發 生 率 僅 5% ～14% ，因 此 ，DHL 在DLBCL 中所占比例並不高， 多項研究報告的發生率小於10%。

        臨床之所以關注這組為數不多的患者， 是因為其特殊的臨床表現和明顯的不良預後。DHL 就診時大多數患者處於疾病晚期， 往往呈高侵襲性， 病情進展迅速， 乳酸脫氫酶(LDH)水平顯著升高， 常伴有結外病灶侵及， 國際預後指數(IPI)評分高危， 對 R-CHOP(利妥昔單抗/環磷酰胺/多柔比星/長春新堿/潑尼鬆)治療效果不滿意， 而且由於這組患者的中位發病年齡在 60 歲以上， 難以耐受更強的治療方案， 因此預後差。此外， 部分DLBCL 病例雖然采用 FISH 檢測未能發現有 MYC 和 BCL2/BCL6 基因重排， 但是也能夠通過其他機製被激活， 導致 MYC和BCL2 蛋白高表達， 可以采用免疫組織化學(IHC)方法可以檢測到， 稱為 “雙表達(double-expressor，DE)”DLBCL。 這種 “ 雙 表 達 ” DLBCL 對 R-CHOP 方 案 治療效果也不佳。DHL 患者多數為生發中心細胞(GCB)來源， 而雙表達病例多數為活化 B 細胞(ABC)來源， 可見 DHL 與雙表達病例的發病機製可能存在較明顯的差異。此外， IHC 檢測技術的可變性比較大， 而且最佳陽性界值也難以統一確定， 因此， 目前尚不能完全以 IHC 替代FISH 來診斷DHL。

        DHL 淋巴瘤患者的預後不佳， 通過常規 R-CHOP 治療的 5 年總生存(OS)率不足 30%。因此， 探索新的治療策略、 改善這組患者的預後是近幾年來 DLBCL領域的研究熱點。

        理論上， 采用伯基特(Burkitt)淋巴瘤或者其他高侵襲性淋巴瘤的治療方案應該更合理， 如 HyperCVAD(大劑量環磷酰胺/長春新堿/多柔比星/地塞米鬆)A/B 方案等， 但是這組患者的中位年齡較大， 對高強度化療方案耐受性差， 臨床不可行， 效果也不滿意。因此， 組合新的、 強度適宜又高效的化療方案是努力的方向。但是， 由於此類患者病例數少、 診斷標準高、 且對該疾病認識的時間不長，因此目前缺乏較大規模的前瞻性研究數據支持更有效的治療方案。

        由於 DA-EPOCH-R(劑量調整的依托泊苷/潑尼鬆/長春新堿/環磷酰胺/多柔比星聯合利妥昔單抗)在伯基特淋巴瘤及其他增殖速度快的GCB 來源 DLBCL 中療效頗佳， 因此被部分中心應用於 DHL 患者的治療。一線自體幹細胞移植鞏固治療的價值也有爭議。

        對於 IHC 方法確定的存在 DE 的 DLBCL 患者， R-CHOP 方案同樣效果不佳， 最佳治療方案也未確定。由於 IHC 診斷 DE 的標準難以統一，因此進行前瞻性隨機對照研究更加困難; 而且鑒於此類患者與 DHL 患者的臨床特征、 發病機製、細胞起源等均有不同， 因此治療方案的探索方向將更多地關注針對 ABC 細胞起源和 NF-kB 通路的新靶點藥物。

        鑒 於 MYC 和 BCL2/BCL6 基 因 重 排 是 DHL的發病機製， 因此靶向 MYC、 BCL2、 BCL6 的特異性抑製劑最受關注。目前有數個 BCL2 抑製劑處於研發中， 其中 navitoclax 正在進行Ⅱ期臨床研究， ABT-199 在Ⅰ期研究中顯示對 DLBCL 有效 。 針 對 BCL6 的 小 分 子 靶 向 藥 物 也 在 研 發中。由於基礎研究發現 PI3K/AKT 通路在 DHL病例中可導致 MYC 上調， 提示 PI3K 抑製劑對此類患者可能有效。研究表明， aurora 激酶能夠維持 MYC 的驅動作用， 因此 aurora 激酶抑製劑的研發也備受關注。

        PTCL 診治進展

        來自耶魯大學的 Francine Foss 教授是國際T 細胞淋巴瘤論壇的主席之一， 在本次會議上的主題講座是關於 “外周 T 細胞淋巴瘤(PTCL)診治進展”。PTCL 的病理形態學表現多樣化，細胞成分差異明顯， 免疫表型複雜多樣， 因此， 世界衛生組織(WHO)分類對 PTCL 的診斷和命名遠比 B 細胞淋巴瘤複雜， 是組織形態學、 免疫表型、 分子生物學和細胞遺傳學的綜合診斷， 而且還需要參考臨床特征。下一版 WHO 分類預計將對 T 細胞淋巴瘤作如下調整： 腸道 T 細胞淋巴瘤的類型增加， 起源於生發中心的濾泡輔助 T 細胞(TFH)淋巴瘤類型將作為一組， 包括血管免疫母細胞性 T 細胞淋巴瘤(AITL)。

        PTCL 相對少見， 在世界範圍內約占全部非霍奇金淋巴瘤(NHL)的 10%左右， 具有明顯的地域和種族差異性， 在亞洲人群中占較高比例; 該差異一方麵源自 T/NK 細胞淋巴瘤本身在該地區和人群的發病率較高， 但也與某些 B 細胞淋巴瘤的發病率低有關， 但是， 比地域和種族差異性更顯著的是病理亞型的分布不同。

        由於 PTCL 發病率較低， 類型複雜， 預後差異大， 因此很難進行較大規模的臨床研究。目前的治療原則和主要治療方案均參照 DLBCL， 以CHOP(環磷酰胺/多柔比星/長春新堿/潑尼鬆)類方案為主， 完全緩解(CR)率 50%～70%， 5 年 OS率 20%～30%。含蒽環類藥物的化療方案僅對ALK 陽性間變大 T 細胞淋巴瘤(ALCL)有良好效果 。 改 良 CHOP 方 案 ， 如 EPOCH(改 變 給 藥 方式)、 HyperCVAD 或者 ACVBP(加大劑量並聯合甲氨蝶呤/阿糖胞苷)、 CHOP/ICE(異環磷酰胺/卡鉑/依托泊苷)或者 CHOP/IVE(異環磷酰胺/依托泊苷/表柔比星)與其他藥物交替使用等等是治療趨勢， 但是均未看到更好的療效， CHOP類方案仍然是目前 PTCL 多數病理類型的首選治療選擇，也是新藥臨床研究中最常用的聯合化療方案。

        對於複發患者， 二線挽救化療有效的患者應選擇大劑量化療聯合自體幹細胞移植， 這已經成為診療共識， 但是初治患者是否亦應盡早考慮大劑量化療和自體幹細胞移植作為一線鞏固治療，曾經存有爭議， 但是在 2015 年的瑞士國際淋巴瘤會議上， 來自北歐、 英國及意大利的研究數據均支持對預後不良的 PTCL 類型在首次緩解後給予大劑量化療和自體幹細胞支持治療。異基因幹細胞移植(allo-SCT)不作為一線鞏固治療選擇。

        由於外周 T/NK 細胞淋巴瘤的整體預後不佳， 因此新藥研發是該領域的一重要方向。多靶點抗葉酸製劑 pralatrexate 在複發/難治 PTCL 中的單藥有效率達到 30%(PROPEL 研究)， 已獲得美國食品與藥物管理局(FDA)的批準， 用於複發/難治 PTCL 的治療， 並推向一線治療， 與 CHOP類方案交替， 或者作為治療後的鞏固維持治療。

        Brentuximab Vedotin(BV)是抗 CD30 偶合單抗(ADC)， 特異性靶向腫瘤細胞表麵的 CD30 抗原， 在複發/難治 ALCL 中得到 FDA 的審批。該藥與 CHP 方案(BV 替代長春新堿)聯合作為一線治療， 正在其他 PTCL 中進行臨床研究， 初步結果非常可觀， 有效率接近 100%。

        小分子靶向藥物主要有組蛋白去乙酰化酶抑製劑(HDACi)， 獲 FDA 審批的藥物有 romidep⁃sin、 vorinostat、 belinostat、 panobinostat、 entinostat，主要用於治療皮膚 T 細胞淋巴瘤， 我國自主研發的同類藥物西達本胺已經獲得國家食品藥品監管理總局(CFDA)批準， 用於複發/難治 PTCL。

        與淋巴瘤藥物研發密切相關的表觀遺傳學研究

        來自美國哥倫比亞大學的 Susan Bates 教授對表觀遺傳學在淋巴瘤發病及治療中的意義以及 HDACi 在 PTCL 領域的研究進展進行了全麵剖析。自美國國立癌症研究所(NCI)將表觀遺傳學納入其研究路線圖中之後， 已在腫瘤發病機製 及 治 療 靶 點 領 域 取 得 了 長 足 進 展 ， 尤 其 在PTCL 方麵。絕大多數 PTCL 的腫瘤細胞存在表觀遺傳調控基因的頻發突變， 導致表觀遺傳(如甲基化、 乙酰化等)的變異， 進而引發腫瘤細胞免疫逃逸、 能量代謝紊亂、 影響腫瘤幹細胞分化、 腫瘤細胞耐藥及表型轉化等等， 是腫瘤複發、 轉移、耐藥的調控基礎， 也是目前很多靶向藥物耐藥的基礎，HDACi 和甲基化酶抑製劑在淋巴瘤已成功運用。 如何選擇合理劑量並與目前其他靶向藥物或者化療方案聯合， 逆轉淋巴瘤細胞耐藥，提高 PTCL 臨床療效， 是目前表觀遺傳調控藥物麵臨的關鍵問題。

        事實上， DLBCL 也存在表觀遺傳因子的突變， 主要是乙酰化相關因子(CREBBP 及 EP300)的失活性突變， 引起活性下降， 從而導致乙酰化水平降低。HDACi 可以增加乙酰化， 從而恢複生理平衡狀態。苯酰胺 HDACi——mocetinostat(MGCD0103)已顯示了對複發/難治 DLBCL 的良好 療 效 ，並 於 2014 年 8 月 被 FDA 授 予 治 療DLBCL 的 “孤兒藥”。