2016年1月1日起，中國正式終結了實施30多年的獨生子女政策，步入“全麵二孩”時代。根據國家統計局發布的1‰抽樣調查推算數據，2016年，全國住院分娩活產數達到1846萬，較2015年增長了11.5%，二孩比例和高齡高危孕產婦比例明顯增高。然而，高齡高危孕產婦會麵臨諸多生育問題，如生育力下降，流產率、新生兒缺陷率和產科危重症發生率增加等，全國醫療衛生係統麵臨“全麵二孩”生育高峰大考。為此，我們約請國內婦產科專家，分兩期推出《生育大考：高齡生育與高危妊娠》專題。

一、高齡生育的管理

1、高齡對生育力的不良影響

女性年齡與生育力息息相關。隨年齡增長，女性生育力也呈現出一個由盛至衰的過程。據統計，34歲以上女性不育率約11% ，39 歲以上為33%，45歲以上則基本不會再生育，其原因有以下兩個方麵。① 卵子數目減少。女性在胎兒期卵巢內有600 萬~700 萬個卵泡，新生兒期減至100萬，青春期時約餘30 萬~50萬，而真正到生育期時則僅有400~500個卵泡可發育成熟並排卵。我們的研究結果顯示，中國女性卵巢儲備高峰為18歲，自25歲開始呈明顯的逐年下降趨勢，43 歲後急劇減少，至50歲則基本耗竭。②卵子質量下降。早在1991 年，《柳葉刀》(Lancet)曾報道，對35歲、40歲及40歲以上女性分別進行自卵助孕及供卵助孕治療，自卵體外授精(IVF)妊娠率僅為3.3%，且均未獲活產，而供卵IVF 治療的卵子來自於29歲的年輕誌願者，治療後妊娠率達56%，活產率達30%。為進一步驗證年齡、卵子質量及生育力間的連鎖關係，研究者還對來自同一促卵周期的卵子在供者與受者中的妊娠結局進行比較，結果證實在卵子共享周期中，“年輕”卵子的妊娠率和活產率在年輕供者和高齡受者間並無差別，提示高齡女性卵子質量下降是影響其生育力的重要因素。

2、高齡患者自身的健康狀況

高齡患者許多為繼發性不孕，既往可伴有流產史、宮腔或盆腔手術史、婦科炎症史等。部分患者還合並肥胖、糖尿病、高血脂、高血壓等代謝異常。婦科內分泌與代謝關係密切，代謝異常對常規助孕治療、激素應用方麵造成諸多限製。因此，對高齡不孕患者，最基本的病史采集須詳細謹慎，切忌遺漏疏忽。特別是孕產史，包括流產史、手術史等，以便對子宮內膜、炎症、婦科疾病等情況進行初步估計。對有剖宮產史者，對上次手術前後的經過、距今時間跨度、子宮切口愈合情況等須仔細詢問，以評估可否再次妊娠、孕產期注意事項、再次分娩方式等;並在B超檢查時格外注意子宮下段及宮頸。初步診斷應該全麵考慮，這對後期治療將有重要指導意義。

3、高齡患者生育力的評估及有效助孕

根據傳統不孕症定義，規律性生活未避孕未孕1年可診斷為不孕症。為避免過度診斷及過度治療，不孕症診療規範指出，對滿足不孕症定義的患者才推薦進行相關檢查與治療。

對於有可疑症狀或高齡患者，可提前進行檢查，針對高齡患者建議將上述年限縮短為6 個月。但即使這樣也無法適用於全部患者。如前所述，對於超高齡患者來說，其卵巢儲備急速遞減，每一個月的排卵對於她們來說都可能是最後一次。因此原有的規範在“ 二胎”政策放開後的今天開始有點“ 捉襟見肘”，對於超高齡患者來說，時間最為寶貴，做到盡早評估、準確診斷、及時開展有效治療已成為診治要點。

由於高齡患者卵巢儲備低下，反應差，因此在對這一類患者進行促排卵或超促排卵時須充分考慮風險收益比。應根據患者情況選擇合理治療方案，如自然周期、微刺激、黃體期促排卵等。用藥期間的激素監測及取卵時機的把握也很關鍵。

此外，還應充分考慮選擇性單囊胚移植的優勢，一方麵囊胚培養過程對非整倍體胚胎有一定篩選排除作用，另一方麵還可降低多胎妊娠率進而減小多胎導致的孕產期並發症風險。

4、加強與高齡患者的溝通和充分告知

大量研究提示，高齡者助孕治療卵巢反應差、妊娠率低、流產率高、活產率低、新生兒出生缺陷率高。歐洲人類生殖和胚胎學協會(ESHRE)對歐洲30餘個國家2008至2010年間體外助孕結局進行統計，數據顯示，40歲以上患者，排除供卵周期，臨床妊娠率僅為15%、活產率僅為10%;而45歲以上者則更低，臨床妊娠率為13.4%，活產率為6.7%，流產率則高達75%。

此種情況衍生的又一問題就是“是否給超高齡患者進行助孕治療，助孕治療的年齡上限是多少?”。對此，一係列研究聚焦於如何準確預測患者的獲卵數、卵子質量、妊娠率乃至活產率，但目前並無有力證據。

基於我院2013-2014年數據，獲活產的最高年齡為43 歲。高齡(≥40歲)且低抗苗勒管激素(AMH，<0.48 ng/ml)水平患者中，臨床妊娠率為12%，第1、2、3、4個取卵周期活產率分別為10.1%、8.8%、9.7%、0%，累計活產率也隻有16.89%。基於此，建議對43 歲以上、AMH < 0.48 ng/ml者應慎重考慮輔助生殖技術(ART)助孕的可行性;40歲以上、>3 個周期未獲活產者慎重考慮是否繼續助孕。

5、高齡妊娠孕產期並發症風險增加

近期英國一項人群隊列研究提示，高齡孕產婦(≥48 歲)常見產科並發症，包括妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、產後出血、剖宮產、早產風險均較低育齡女性增加，重症監護病房(ICU)入住率也明顯升高。其中高齡是妊娠期糖尿病、剖宮產、ICU 入住率增加的獨立風險因素，與低育齡對照相比，高齡孕產婦上述3種情況發生風險分別增加4.81、2.78、33.53 倍。而其他並發症發生率的增加也主要歸因於高齡、不孕、助孕治療、多胎妊娠間的連鎖作用。因此，高齡女性在孕前就需要接受充分評估及相關專業谘詢。

二、“後剖宮產”時代的再妊娠管理

根據世界衛生組織2010年公布的調查報告顯示，2007-2008 年中國的剖宮產率達46.2%，部分地區超過60%，是世界上剖宮產率最高的國家之一。但隨著“二胎”政策的放開，剖宮產術後瘢痕子宮再次妊娠所伴隨的再次分娩方式的選擇、瘢痕部位妊娠、前置胎盤、胎盤粘連、胎盤植入等並發症發生率的增加也成為產科醫生麵臨的巨大挑戰。其中爭議較大的就是分娩方式的選擇。

早期觀點認為“一次剖宮產，次次剖宮產”。但近年來研究表明，瘢痕子宮再次妊娠患者陰道分娩並發症發生率最低(2.4%)，再次剖宮產其次(3.6%)，陰道試產失敗轉剖宮產最高(14.1%)。陰道分娩者完全子宮破裂率和不全子宮破裂發生率均為0.1%，再次剖宮產者分別為0%和0.5%，而試產失敗者則分別是2.3%和2.1%。

因此對於瘢痕子宮再次妊娠分娩方式的選擇須在產前評估是否具備試產條件：孕婦對陰道試產的優勢與風險知情同意，無陰道分娩禁忌證，僅有1次剖宮產史，子宮下段橫切口，距前次剖宮產2年以上，無前次剖宮產的指征，無子宮破裂史，分娩醫院有急診手術條件。曾有陰道分娩經驗、<40歲者、體質指數偏低、足月產、宮頸條件較好者試產成功可能性較大。

三、高齡生育子代健康的管理

高齡是不良妊娠結局的獨立危險因素，大量數據顯示，ART出生子代總體患癌率與普通人群無異，但是高齡夫婦助孕可能增加子代腫瘤發生風險。助孕治療後子代出生缺陷成為學者關注的話題。隨著高齡夫婦助孕需求比例的上升，相伴高齡夫婦子代健康不容忽視，由此帶來人口素質的問題更令人擔憂。出生缺陷不僅影響兒童的生命健康和生活質量，而且影響整個國家人口素質和人力資源的健康存量。

綜上所述，“二孩”政策的放開給婦產科領域帶來了新的臨床思考，也提出了更高的要求與挑戰。二胎生育孕前、孕期，以及產時、產後的臨床管理將會成為一個新的課題，有待臨床重視及規範。

隨著我國“全麵二孩”政策的放開，使得因與年齡有關的不孕症而尋求輔助生殖技術(ART)幫助的女性越來越多。隨年齡增長，女性生育力逐漸下降，應及時進行生育力評估並采取恰當的助孕措施，以期獲得更好的妊娠結局。

高齡女性生育特點

25~35歲是女性的最佳生育年齡，隨年齡增長，女性生育力逐漸下降，表現為妊娠率、活產率降低，流產率升高。生育力下降的主要原因是卵巢功能降低和子宮內膜容受性下降。卵巢功能降低表現為卵泡數目減少及卵子質量下降，胚胎20周時生殖細胞數目達峰值，青春期剩約30萬~50萬個，至絕經期時僅餘約1000個;卵子質量下降表現在染色體非整倍體率增加、線粒體功能減退、端粒酶變短和活性下降等。胚胎非整倍體率增加是早期胚胎丟失的主要原因。另外子宮內膜血流和雌孕激素受體減少，基質細胞中DNA含量降低，膠原含量增加，子宮內膜容受性下降。婦科疾病、慢性內科疾病、妊娠期並發症等也與年齡密切相關，對胚胎著床和發育產生不良影響，導致妊娠率降低、流產率升高。

女性生育力評估

女性生育力是指女性能夠產生卵母細胞、受精並孕育胎兒的能力，受年齡、病理、環境、社會等因素的影響，女性生育力的評估主要涉及對卵巢儲備功能、子宮內膜容受性、全身因素等的評價。

1、卵巢儲備功能的評估

年齡結合卵巢儲備檢查是綜合評估卵巢儲備功能較好的方法。有關檢查方法如下。

1.1血清學檢查

①基礎卵泡刺激素(FSH)測定：隨卵巢功能下降，雌激素和抑製素分泌減少，對下丘腦- 垂體- 卵巢軸(HPOA)的負反饋作用減弱，導致FSH 升高，基礎FSH≥10~15 U/L 提示卵巢功能減退。FSH在卵巢儲備功能降低的早期仍在正常範圍，且單用基礎FSH對妊娠結局的預測敏感性較低，故建議結合其他指標綜合評估卵巢功能。

②基礎雌二醇(E2)水平測定：E2 水平易受月經周期、卵巢囊腫等的影響，不建議單用E2 進行預測，基礎FSH和E2結合是較為常用的評價卵巢儲備功能的指標。卵巢儲備功能降低的早期，升高的FSH刺激卵巢產生更多E2，負反饋抑製FSH分泌，表現為基礎FSH正常、E2升高，卵巢功能明顯減退階段表現為基礎FSH 升高、E2 下降。

③ FSH/促黃體生成素(LH)比值：卵巢功能減退時，LH的升高相對滯後於FSH，基礎FSH/LH比值更能反映卵巢功能降低早期的變化，且能避免由於E2的負反饋導致FSH正常造成的錯誤判斷。有研究發現，高齡女性FSH/LH≥3者獲卵數、可移植的優胚數、臨床妊娠率明顯低於FSH/LH<3的女性。FSH/LH>3提示卵巢儲備功能下降。

④血清抗苗勒氏管激素(AMH)水平：AMH由竇前卵泡和小竇卵泡的顆粒細胞分泌，胎兒期即開始分泌，峰值出現在18歲(4.56 ng/ml)，此後與年齡呈明顯負相關，50歲時約降至0。AMH是反映育齡期女性卵巢儲備能力的敏感指標，與年齡、竇卵泡計數(AFC)、FSH有很好的相關性。AMH 是絕經的預測指標，1.36 ng/ml與0.05ng/ml 分別是進入絕經過渡期和絕經的界值。AMH的測定可能有助於預測IVF助孕結局，但目前尚存爭議。

⑤血清抑製素B(INH-B)水平：INH-B 由竇卵泡的顆粒細胞分泌，主要生理作用是抑製FSH的分泌，血清INH-B的水平與FSH水平呈負相關。隨卵巢功能減退，INH-B分泌減少，對FSH釋放的抑製減弱，導致FSH 升高。INH-B是直接反映卵巢功能下降的指標，一般認為<40~56 ng/L提示卵巢儲備功能減退。有研究結果顯示，控製性超促排卵(COH)中血清INH-B水平與AFC和獲卵數呈顯著正相關，但與妊娠結局無直接相關。

1.2超聲檢查

包括經陰道超聲測定AFC、卵巢體積、平均卵巢直徑(MOD)、卵巢基質收縮期血流等。有研究認為AFC是預測卵巢反應性的最佳單一指標，優於基礎FSH和AMH。現一般認為AFC<5 為卵巢儲備降低的界值。MOD可代替卵巢體積測量，有研究以MOD≤20 mm作為卵巢低反應的界值。此外，女方病史如月經的改變、初潮年齡、生育情況、卵巢疾病和手術史、自身免疫性疾病等，以及既往助孕過程中的卵巢反應性、獲卵數等也能為評估卵巢功能提供線索。

2.子宮內膜容受性的評估

子宮內膜容受性是胚胎著床的重要因素。經陰道超聲是最常用的檢查方法，宮腔鏡檢查為診斷的金標準。經陰道超聲可用以檢查子宮內膜形態、厚度、容積、子宮動脈及內膜與內膜下動脈血流參數、子宮收縮頻率、子宮肌瘤和子宮內膜息肉等疾病的存在。人絨毛膜促性腺激素(HCG)日內膜形態與種植率有關，Ⅲ型內膜不利於胚胎種植;有學者認為HCG日子宮內膜厚度是新鮮周期預測妊娠結局的獨立指標，但有研究表明，在複蘇周期，移植日妊娠組的子宮內膜容積、子宮內膜下血流和搏動指數較未妊娠組顯著增加，而兩者的子宮內膜厚度無差別;何玉潔等的研究發現，移植日子宮收縮頻率和波形也會影響內膜容受性，臨床妊娠組的子宮收縮以正向為多，非妊娠組則多為不規則運動和負向運動，臨床妊娠組子宮收縮頻率≤4次/分鍾多於非妊娠組，兩組的內膜厚度無顯著差異。電子顯像技術(EHG)已用於定量子宮收縮，以期改善體外受精(IVF)結局。另外，婦科檢查、腹腔鏡、診刮等操作對子宮生育潛能的評估也有一定的提示作用。

文獻報道，產後出血的發病率約為5%～10%，是產婦死亡的首要原因，及時診斷和積極處理產後出血能夠有效降低產婦死亡率。產後出血的原因主要有子宮收縮乏力、胎盤因素、軟產道裂傷及凝血功能障礙，其中子宮收縮乏力是引起產後出血最常見的原因。產後出血對產婦造成的危害極大，可能導致失血性休克、凝血功能障礙等嚴重並發症，快速和大量失血甚至威脅產婦生命安全，保守治療無效情況下切除子宮易導致女性生理和心理的雙重打擊。此外，失血性休克持續時間較長者，可導致垂體前葉組織缺血缺氧壞死，繼發垂體前葉機能減退，發生席漢氏綜合征。

典型病例

病史簡介

孕婦，25歲，孕2產1，孕39+周，胎方位右枕前位(ROA)待產。孕期經葡萄糖耐量試驗診斷為妊娠期糖尿病，予飲食及運動控製血糖平穩。2年前行剖宮產術，本次住院因“瘢痕子宮”行擇期剖宮產術。術中胎兒娩出後，子宮壁注射縮宮素10單位，促進子宮收縮預防產後出血，因子宮收縮乏力，繼續予卡貝縮宮素針1支緩慢靜脈推注，卡前列素氨丁三醇針1支子宮壁注射，並且靜脈滴注縮宮素20單位，子宮收縮仍無好轉。術中遂與家屬談話，告知病情，充分知情同意後決行子宮背帶式縫合術(B-Lynch縫合術)，後出血明顯減少，術中出血共計約900 ml。術後麻醉複蘇室觀察，產婦子宮收縮仍不佳，有持續陰道流血，予按摩子宮，同時先後予卡前列甲酯栓2枚塞肛，卡前列素氨丁三醇針1支再次肌注，以及宮頸注射垂體後葉素1支等處理後，子宮收縮好轉，陰道流血較前減少，但仍有持續性陰道流血，入麻醉複蘇室後出血量以接血敷料稱重法估計約800 ml。因產婦失血較多，在處理過程中已積極給予靜脈輸注血漿400 ml、濃縮紅細胞4U及補液(膠體液和晶體液)支持抗休克治療。因產婦及家屬有強烈保留子宮意願，且經過處理後產婦生命體征尚平穩，凝血功能尚可，遂選擇經皮子宮動脈栓塞術止血，術中造影示雙側子宮動脈迂曲增粗，右側為著，右側子宮動脈可見異常染色，予栓塞雙側子宮動脈分支，術後產婦陰道流血明顯減少。

思考問題

產後出血的處理?

產後出血的病因診斷

產後出血的病因主要有四個方麵，包括子宮收縮乏力、軟產道裂傷、胎盤因素及凝血功能障礙，其中子宮收縮乏力是產後出血最常見的原因。子宮收縮乏力 引起子宮收縮乏力的因素，包括① 產婦的全身狀況，如肥胖、高齡、精神過度緊張、過度疲勞或合並其他基礎慢性疾病等;②子宮因素，包括子宮肌纖維的過度拉伸、損傷或先天畸形等;③ 產科情況，包括產程延長或急產等也可能引起宮縮乏力，以及子癇前期、胎盤早剝等;④藥物因素，產程中過度使用子宮收縮抑製劑、麻 醉劑或鎮靜劑等。軟產道裂傷 陰道檢查有助於判斷軟產道是否有裂傷和血腫，產道血腫一般在產後幾小時內出現，表現為盆腔或直腸疼痛、墜脹感等。胎盤因素仔細檢查娩出的胎盤胎膜是否完整，是否存在副胎盤，判斷是否有胎盤胎膜殘留，必要時，可以通過B超輔助或刮宮確認，但也要注意是否存在胎盤植入。凝血功能障礙 妊娠期高血壓疾病、羊水栓塞、胎盤早剝等情況可導致產婦凝血功能障礙，此外須詳細詢問病史，排除產婦原有血液係統疾病。血細胞計數、凝血譜、血纖維蛋白原等實驗室檢查有助於判斷產後出血的原因及失血量。一般血蛋白每下降10 g/L，出血量為400～500 ml，但早期由於血液濃縮，血紅蛋白的下降並不能準確反映失血量。另外估計出血量的方法還有接血敷料稱重或麵積估算法、接血容器容積測量，以及計算休克指數(表)等，而通過監測產婦的生命體征、尿量和精神狀態也可作為粗略估計失血量的方法之一。發生產後出血時準確估算失血量對後續治療方案的選擇有重要指導意義。

產後出血的預防

積極幹預措施能有效減少產後出血的發生風險，減輕產後出血的危害，尤其是對伴隨基礎疾病的高危孕婦，產前應積極治療。指南推薦分娩後預防性使用宮縮劑，無論平產還是剖宮產，縮宮素都是一線預防藥物，分娩後盡快給予縮宮素或麥角新堿、甲基前列腺素F2α等藥物促進宮縮，能夠有效預防產後出血。對於平產產婦，積極處理第三產程至關重要，以往認為除預防性使用宮縮劑之外，盡早夾閉和剪斷臍帶及控製性臍帶牽拉娩出胎盤能夠減少出血，但最新的循證醫學證據表明，控製性臍帶牽拉娩出胎盤和持續子宮按摩並不能起到預防效果，故最新國內外指南已經不再推薦，僅在經驗豐富的助產士和產科醫生之中選擇性使用，對於剖宮產分娩產婦，仍建議控製性臍帶牽拉娩出胎盤。

產後出血的治療

一般治療 對於產後出血的產婦，首先應當嚴密監測生命體征和尿量，建立雙靜脈通道，動態檢測實驗室指標，估算出血量並根據出血量進行補液擴容，靜脈 使用抗生素預防感染，必要時輸注成分血。病因治療 應找到產後出血的原因，針對病因治療，通過陰道檢查判斷是否有軟產道裂傷或血腫。如有產道損傷，應予以縫合;如發現血腫，應及時予以切開引流並縫合;如有胎盤殘留，應予以人工剝離或刮宮，胎盤植入者可行保守手術治療或切除子宮;如有凝血功能障礙，則應補充相應的凝血因子。子宮收縮乏力治療對於最為常見的子宮收縮乏力引起的產後出血，宮縮劑在治療中處於核心地位，應配合子宮按摩同時進行。縮宮素的不良反應較少，但大劑量的縮宮素可引起高血壓、心律失常或水中毒，當縮宮素受體飽和之後，加用縮宮素起效甚微，故我國指南建議24小時縮宮素的總量不應超過60單位。與縮宮素效果類似的藥物還有卡貝縮宮素、卡前列素氨丁三醇、米索前列醇、卡前列甲酯栓和麥角新堿等，也可作為宮縮乏力性產後出血的治療選擇。當宮縮劑治療效果不佳時，可考慮使用氨甲環酸抗纖維蛋白溶解止血。如果藥物處理效果不理想，可考慮手術處理，包括球囊或紗條填塞宮腔、雙側子宮動脈結紮術和子宮壓迫縫合術，包括多方塊止血縫合術、B-lynch 縫合術等多種經典術式。在患者持續出血，且出血量不大，生命體征尚平穩的情況下，也可以選擇子宮動脈栓塞術。對各種保守治療方法均無效者，則可根據產婦自身情況選擇子宮次全切除術或子宮全切術。

病例分析

引起的產後出血，先後使用縮宮素、卡貝縮宮素、卡前列素氨丁三醇等藥物促進子宮收縮，並行B-lynch縫合術。術後觀察產婦仍有持續陰道流血，再予按摩子宮，同時依次給予卡前列甲酯栓、卡前列素氨丁三醇，宮頸注射垂體後葉素等藥物治療後效果仍不佳，產後出血共計約1700 ml，因及時擴容補液、輸注成分血，故搶救過程中產婦生命體征尚平穩，凝血功能異常得到糾正，最終行子宮動脈栓塞術後活動性出血停止。術後產婦無再發異常出血，無其他並發症，恢複良好後予以出院，門診隨訪至今無異常發現。