聯合化療  靶向藥物與化療聯合在多種實體瘤治療中取得了成功，但在這些例子中，靶向藥物均為單克隆抗體。治療腎癌的靶向藥物以小分子TKI和多靶點藥物為主，而多靶點藥物的不良反應發生率高。因此，在研究靶向藥物與化療聯合時，應謹慎設計方案並密切關注不良反應。

　　一些研究探索了索拉非尼聯合吉西他濱和（或）卡培他濱治療轉移性腎癌的療效和不良反應，雖然腫瘤反應率令人鼓舞，但有無生存益處仍須進一步明確。Tomasello　　等的Ⅰ期研究顯示，索拉非尼（400 mg，bid）聯合吉西他濱（800 mg/m2，第1、8、15天）的不良反應可耐受，但出現2 例早期死亡病例；在13例可評價的患者中，客觀有效率為53.9%，未報告PFS和OS數據。另一項研究中，索拉非尼+吉西他濱+卡培他濱三藥聯合的最大耐受劑量分別為200 mg，bid，第1~21 天；750 mg/m2，第1、8 天；415 mg/m2，bid，第1~14天。客觀有效率為28%，PFS期為39周，OS期為97.4周。

　　靶向藥物失敗後如何選擇？

　　VEGF抑製劑治療失敗後，如何製定二線治療策略是目前臨床經常麵對的一個問。在NCCN指南中，對於轉移性腎透明細胞癌，一線小分子TKI失敗後推薦用mTOR抑製劑依維莫司（Ⅰ類）或序貫應用其他類型VEGF抑製劑（2A類）。雖然我國目前上市藥物隻有索拉非尼和舒尼替尼，但一個經常縈繞臨床醫生腦海的問題是，選擇mTOR抑製劑還是序貫其他的VEGF抑製劑？兩者療效孰優？

　　在一項針對索拉非尼或舒尼替尼失敗轉移性腎癌的隨機雙盲對照的Ⅲ期臨床試驗中，與安慰劑治療相比，雖然依維莫司的客觀有效率並不高（2%對0），但患者中位

　　PFS 期為4.0 個月，明顯優於安慰劑組（1.9個月）。依維莫司是第一種經隨機對照臨床試驗證實可延長TKI治療失敗後腎癌患者PFS期的靶向藥物，因此被美國FDA批準用於轉移性腎癌一線TKI失敗後的二線治療。

　　從現有資料看，VEGF抑製劑之間不存在完全的交叉耐藥。多項Ⅱ期研究顯示，在一種VEGF抑製劑失敗後序貫應用另一種VEGF抑製劑，仍可取得不錯的療效。在一　　項Ⅱ期研究中，對於62例經貝伐珠單抗聯合IFN治療失敗的轉移性腎癌，舒尼替尼的客觀有效率為23%，患者中位PFS期為7.1個月。而對於26例經貝伐珠單抗或舒尼替尼失敗的轉移性腎癌，索拉非尼的客觀有效率為3%，患者中位PFS期為3.8個月。

　　另一種很有潛力的藥物是阿西替尼。Ⅱ期臨床研究中，阿西替尼治療62例索拉非尼失敗的轉移性腎癌，客觀有效率為23%，中位PFS期為7.4個月，OS期為13.6個月。

　　一項比較二線序貫VEGF 抑製劑或mTOR 抑製劑治療轉移性腎癌療效的回顧性分析，納入645 例VEGF 抑製劑一線治療失敗的轉移性腎癌患者，其中192 例接受二線抗VEGF 治療（舒尼替尼93 例，索拉非尼80例，貝伐珠單抗11例，阿西替尼8 例），24 例接受mTOR 抑製劑治療，兩組中位治療失敗時間分別為4.9 個月和2.5 個月（P=0.014）。從二線治療開始計算的中位生存時間分別為14.2 個月和10.6個月（P=0.38）。

　　從以上臨床研究的間接比較可看出，索拉非尼、舒尼替尼和貝伐珠單抗間序貫二線治療的PFS 和OS 不劣於mTOR 抑製劑。目前，國際上正在開展一係列Ⅲ期隨機對照研究，以明確轉移性腎癌最佳二線靶向治療藥物。其中，對比阿西替尼和索拉非尼治療舒尼替尼失敗轉移性腎細胞癌的Ⅲ期研究已完成入組。另一項研究則比較了貝伐珠單抗和替西羅莫司治療TKI失敗轉移性腎癌的療效。而對比索拉非尼和舒尼替尼以不同序貫順序治療轉移性腎癌對OS 影響的Ⅲ期研究也有望在近期公布結果。

　　在mTOR抑製劑尚未於我國上市的情況下，索拉非尼和舒尼替尼間的序貫應用不失為一種切合實際且有循證醫學依據支持的選擇。

抗血管生成靶向藥物的耐藥機製