框2 非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)纖維化評分公式和纖維化評分閾值分類
如果無創性成像，如瞬時彈性成像或MRE無法確定，則應該進行活檢，以確定纖維化的程度，或者確定治療的潛在益處，或參加臨床試驗的資格(表1，框3)。如果通過影像學和體格檢查，發現存在肝硬化的明顯證據，則不需要活檢。如果存在肝硬化，應該進行評估肝功能衰竭的實驗室檢測(例如，國際標準化比值、膽紅素水平)，應該對患者進行肝髒失代償(例如，腹水、肝性腦病、靜脈曲張出血)體征的評估，並且應該對患者進行肝細胞癌和食管靜脈曲張的篩查(表2)。
NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化的治療
生活方式幹預
控製飲食和運動是大多數NAFLD患者的主要治療措施。減重是有益的，肝髒組織學的改善程度與體重減輕的幅度成正比。在對經活檢證實的非酒精性脂肪性肝炎患者進行飲食幹預的一項前瞻性研究中，體重減輕10%與組織學受益有關。一項試驗中，將154例患者隨機分組，接受營養師督促的生活方式幹預(包括關於飲食和需要每周參與3次中等強度鍛煉的建議)，或者接受減重的一般建議，為期12個月，也證明了減重的效果。與對照組(隻有20%)相比，幹預組有64%的人被觀察到NAFLD消退(通過磁共振波譜分析進行評估)。另外一項研究中，生活方式幹預與NAFLD患者的組織學受益有關，其中大多數患者一開始就患有非酒精性脂肪性肝炎。
盡管NAFLD患者的理想飲食有待確定，數據提示，飲食組成很重要。在一項為期6周的交叉研究期間，對地中海飲食和一種等熱量的低脂肪、高碳水化合物飲食進行比較，以確定地中海飲食對肝髒脂肪的效果。地中海飲食與肝髒脂肪減少和胰島素敏感性提高有關，體重減輕無差異。為期2周的限製碳水化合物飲食(碳水化合物<20g/d)與一種減少熱量的飲食(範圍：1200～1500kcal/d)相比，兩組引起的體重減輕相似，然而，與減少熱量飲食組肝髒脂肪減少的百分率[均值(標準差，SD)為28%(23%)]相比，限製碳水化合物組肝髒脂肪減少的百分率更高[均值(SD)為55%(14%)](P55。
運動可改善心血管健康，並且減輕外周、脂肪和肝髒的胰島素抵抗，該效果獨立於減重。尚不確切清楚運動是否對NAFLD產生獨立的益處。有限的數據表明，有氧運動較抗阻訓練，可引起更多的肝髒脂肪減少，並且一些數據表明，有氧運動對肝髒和內髒脂肪的這一作用可能不依賴於體重減輕。對於改善NAFLD所需要的運動強度和持續時間也知之甚少。一項回顧性研究在169例可檢測肝髒脂肪的患者中，對低、中和高強度的運動方案進行比較，隻有最高強度運動(>250分鍾/周)組參與者的代謝參數改善，肝髒脂肪顯著減少。
對於不能減重的患者，應該考慮減重手術。多項回顧性研究和一項隨訪期為5年的大型前瞻性研究表明，減重手術可以改善或者甚至逆轉NAFLD、非酒精性脂肪性肝炎和(肝)纖維化。
非酒精性脂肪性肝炎的藥物治療
盡管尚無一種藥物獲得美國食品與藥品管理局批準用於治療非酒精性脂肪性肝炎，但隨機臨床試驗已經表明某些治療的療效。比較吡格列酮、維生素E與安慰劑治療無糖尿病的非酒精性脂肪性肝炎患者(PIVENS)的試驗首次顯示，對非酒精性脂肪性肝炎患者具有令人信服的組織學益處。將活檢證實為非酒精性脂肪性肝炎、無糖尿病的患者(n=247)隨機分組，接受30mg的吡格列酮、800IU的維生素E或安慰劑，治療96周(隻是對吡格列酮和安慰劑之間，或維生素E和安慰劑之間，而不是對吡格列酮和維生素E之間進行主要比較)。
PIVENS試驗的主要轉歸為非酒精性脂肪性肝炎組織學特征的改善，特別要求有肝細胞氣球樣變的改善。應用維生素E治療的患者達到主要終點。盡管吡格列酮組未達到主要終點，但吡格列酮與肝脂肪變、炎症、胰島素抵抗和肝酶水平的顯著改善有關。未達到主要轉歸可能是由於相對於其他患者，對吡格列酮組存在的氣球樣變有不成比例的誤分類(在完成研究，對活檢進行中心讀片時察覺)。重要的是，在治療結束時進行活檢，與接受安慰劑的參與者(21%)相比，接受吡格列酮的參與者中有更高的比例(47%)達到脂肪性肝炎完全消退(P=0.001)。
盡管一項薈萃分析提示，吡格列酮可改善纖維化，但PIVENS試驗並未證實該點。然而，PIVENS試驗和之前的任何試驗均未將治療纖維化設計為主要轉歸。之前對吡格列酮的研究包括肝硬化患者以及糖尿病患者。尚無充分信息推薦維生素E用於非酒精性脂肪性肝炎，以及合並糖尿病或肝硬化的患者(框3)。
體重增加約3～5kg是吡格列酮最常見的不良反應，在非酒精性脂肪性肝炎臨床試驗中，約發生於60%～70%的患者。該藥不能用於臨床明顯的心力衰竭患者。吡格列酮還與絕經後骨量減少有關，並且可能易使患者發生膀胱癌的危險增加，盡管對此尚存爭議。
表1診斷、監測和管理非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的注意事項
圖3 在血清學評估為陰性並且排除酒精作為致病因素後，對推測為非酒精性脂肪性肝病的患者進行肝活檢的決策流程
維生素E被認為相對無害，但是，已經引發了安全性的擔憂。關於維生素E與死亡率增加有關的觀點，並不令人信服，因為支持這一論點的證據質量低。應用維生素E可能與前列腺癌和出血性卒中的危險增加有關，然而，也可能與血栓性卒中的減少有關。
在2項小型隨機臨床試驗(n=85)中，已經對己酮可可堿進行了研究，提示具有組織學獲益，包括肝纖維化的減輕，然而，這些結果需要得到更大規模試驗的證實。一項2b期隨機臨床試驗79(n=283)顯示，在非酒精性脂肪性肝炎患者中，和安慰劑相比，奧貝膽酸與肝髒組織學獲益(包括纖維化)有關。盡管這些結果令人鼓舞，但效應量與PIVENS試驗中的維生素E相似。重要的是，由於奧貝膽酸可引起瘙癢不良反應，並對血脂譜具有不利影響，引發了安全性擔憂。需要進一步研究，以確定血脂變化是否具有臨床意義。
目前，盡管一些有前景的治療選擇可用於非酒精性脂肪性肝炎患者，但尚無一種治療得到美國食品與藥品管理局的批準。此外，尚無證實對50%以上患者有效的治療，因此，非酒精性脂肪性肝炎患者的治療需求仍未得到滿足。目前的臨床實踐指南建議，隻有對經活檢證實為非酒精性脂肪性肝炎、有不同程度的纖維化或者兼具兩種情況的患者，才應該考慮針對肝髒的治療。
心血管病是NAFLD患者最常見的死亡原因，特別是對於非酒精性脂肪性肝炎患者，即使在肝移植後，心血管發病和非酒精性脂肪性肝炎仍可持續存在。目前，對於改變NAFLD患者的心血管危險分層，尚無充分證據，因為仍然不知道何種程度的NAFLD或非酒精性脂肪性肝炎，有可能在已經確定的危險因素上添加額外危險。應該強調生活方式的改變，以及使心血管危險增加的並存因素最優化;重要的是，基於已經製定的指南，對於包括肝硬化在內的非酒精性脂肪性肝炎患者，應該適當地應用他汀類治療，因為他汀類藥物對於肝病患者是安全的。
非酒精性脂肪性肝炎肝硬化的管理
非酒精性脂肪性肝炎患者中有20%或更多將在一生中發生肝硬化。非酒精性脂肪性肝炎肝硬化患者中大約有45%在10年期間發生失代償期肝硬化。盡管失代償期肝硬化可能以靜脈曲張出血或發生肝性腦病的形式出現，但最常見的表現為發生腹水。
最重要的死亡預測因素是發生腎功能衰竭。對於各種原因的肝硬化患者，均應利用影像學(超聲、計算機化體層攝影或MRI)，進行肝細胞癌的篩查，每年兩次。篩查建議尚未對發生肝細胞癌患者的數量越來越多作出解釋，盡管高達50%的病例可發生於無肝硬化時。
當首次診斷肝硬化時，就應該開始篩查靜脈曲張。對隨後內鏡檢查的需求，視靜脈曲張的程度(重度靜脈曲張需要更密切的隨訪)，以及是否存在諸如紅色條紋等高危征象而定。
表2 診斷、監測和管理肝硬化的注意事項
框3 非酒精性脂肪性肝病的治療和目標人群
重度靜脈曲張患者可從應用靜脈曲張套紮或非選擇性β-阻滯劑預防出血的一級預防中獲益。對於代償期肝硬化患者，應每半年監測1次，了解其是否有失代償或肝髒合成功能(國際標準化比值、膽紅素和白蛋白水平)惡化的征象。對失代償期肝硬化患者應該轉診以進行肝移植的評估(表2)。
預後
與一般人群相比，NAFLD(特別是非酒精性脂肪性肝炎)患者的生存率降低，主要是心血管病和惡性腫瘤所致。心血管相關的死亡為主，是肝髒相關原因所致死亡的2倍。NAFLD的預後直接取決於肝髒組織學特征，是單純肝脂肪變還是非酒精性脂肪性肝炎，伴有或不伴纖維化或肝硬化。對幾項研究進行的一項彙總分析表明，在15年的隨訪期間，單純脂肪變患者中大約有1%死於肝髒相關的原因，與之相比，非酒精性脂肪性肝炎患者有11%發生肝硬化，有7%死於肝髒疾病。
隨著NAFLD進展至肝硬化，對肝髒相關轉歸的預測能力更加可靠。一旦確定為肝硬化，幾種參數，包括血清白蛋白水平、終末期肝病模型評分和肝靜脈壓力梯度，可預測肝髒失代償或發生肝細胞癌的可能性。
非酒精性脂肪性肝病是一種複雜的異質性疾病，在一般人群中廣泛流行，為肝髒發病率和死亡率的主要原因，規模不斷增加。心血管病和惡性腫瘤是該人群最常見的兩種死亡原因，多種機製為這些關聯提供了生物學依據。盡管對這些複雜關聯的理解仍有待於深入，內科醫師以及亞專科醫師，均應該知曉臨床危險因素和識別可能患有晚期疾病患者的方法。識別進展危險最高的患者，應該最終轉化為改善患者的轉歸，他們可能會從更積極的治療方法或者甚至轉診接受肝移植中受益。
結論
在美國，有7500萬至1億人患有NAFLD，並且其潛在的病態延伸到肝髒之外，初級保健醫師、內分泌醫師和其他專科醫師知曉該病的範圍和遠期效應很重要。早期識別出非酒精性脂肪性肝炎患者，通過治療幹預，包括對失代償期肝硬化患者進行(肝)移植，可能有助於改善患者的轉歸。
[JAMA2015;313(22):2263-2273.doi:10.1001/jama.2015.5370]
