壞死性軟組織感染的治療靶點

作者:梁豔(重症行者翻譯組) 來源:重症醫學 日期:17-07-24

        壞死性軟組織感染(Necrotizing soft tissue infections ,NSTIs)是少見的、並且可危及生命的細菌感染,其特點為皮膚和皮下組織的廣泛壞死。然而,把壞死性筋膜炎(筋膜層的壞死)作為一個單獨的疾病,這是不客觀的,把所有嚴重軟組織感染全部歸類為NSTIs或許會更合適 ,因為它們所有的治療者是相似的(抗感染、早期手術治療和支持治療是所有NSTIs的主要治療手段;見下文)。

        身體的任何部位都可以發生NSTIs,但四肢 - 特別是雙下肢 – 最常見。在大多數情況下,NSTIs都是由多種微生物混合感染引起,包括革蘭氏陽性球菌、腸杆菌科、非發酵菌以及厭氧菌等。然而,在某些情況下,NSTIs是由單一一種細菌感染引起的,最常被分離到的細菌有A組鏈球菌和金黃色葡萄球菌。在早期,NSTIs的管理有賴於廣譜抗生素的治療、對所有感染的組織盡快進行外科清創術,若存在器官衰竭,還需要在ICU內按照全身膿毒症和感染性休克的推薦建議治療相關的器官衰竭。尚無針對NSTIs患者早期複蘇策略的具體指南發表;正如專家組最近建議的那樣,更多采用限製性液體複蘇方法的策略,這應該優選選擇。感染源的控製可能需要反複多次進行外科清創術,高達15%的患者可能需要截肢。融洽的多學科合作是很有必要的(圖1)。但是,NSTIs的病死率仍然居高不下,20-50%的患者在病程早期死亡。在這樣的背景之下,美國感染性疾病學會(IDSA)於2005年製定了皮膚和軟組織感染的管理實踐指南,並對證據的質量和推薦意見的強度進行了係統的權衡,並於2014年予以更新。例如,針對在NSTIs患者中使用高壓氧療,作出了強烈推薦低水平證據的建議。實際上,由於在該領域內現有的隨機對照研究相當缺乏,大多數推薦意見都是低水平證據支持的。因此,在有關NSTIs的研究議程上,IDSA指南強烈推薦開展相關的臨床試驗,特別是旨在評估葡萄球菌和鏈球菌感染引起的NSTIs的治療的研究。這樣的NSTIs亞型可能確實會表現出經典的中毒性休克綜合征,因此,為了抑製鏈球菌/金黃色葡萄球菌毒素以及細胞因子的釋放,應該給予克林黴素聯合青黴素治療。對於這樣的NSTIs亞型的治療,有關免疫球蛋白的療效仍存爭議。一些觀察性研究之間的研究結果確實是相互矛盾的,由於病人遴選進度過慢,一項小型的隨機對照研究在納入了21例患者(免疫球蛋白組10例,安慰劑組11例)之後也被提前終止了。但在該研究中,免疫球蛋白組的患者在第2、3天的SOFA評分明顯下降,血漿對超抗原的中和活性也明顯上升。值得注意的是,由於現有的研究數據存在偏倚,IDSA指南對NSTIs患者是否可以給予免疫球蛋白治療不作任何推薦,並呼籲開展相關的研究來闡明這個問題。

        圖1. 壞死性軟組織感染的早期管理步驟和原則。根據IDSA皮膚和軟組織感染的診斷和管理實踐指南中的推薦意見(推薦的強度及證據質量在括弧中列出)。這裏提出來的,在ICU中其他方麵的管理和術後的治療原則並非來自IDSA指南。* 外科清創術應該盡快進行,並且每日檢查反複清創,直到外科醫生認為沒有必要進一步清創為止。根據具體情況可能需要截肢。** 對於10年內沒有破傷風類毒素接種史的患者應該給予破傷風類毒治療(強推薦/低水平證據)。GAS A組鏈球菌;HOT 高壓氧治療;IDSA 美國感染性疾病學會。

        在這樣的情況下,Madsen等已經完成了INSTINCT試驗 – 一項雙盲隨機安慰劑對照研究最近發表在ICM雜誌上 – 在該研究中,他們對ICU的NSTIs患者在隨機分組後6個月內運用SF-36問卷調查中的身體部分評分,評估了免疫球蛋白在病人報告的生活質量方麵的療效。研究總共納入了100例NSTIs患者,隨機分成兩組,分別接受免疫球蛋白(連續3天,每日輸25克免疫球蛋白)或等容積的生理鹽水。其主要結果是:對最後入圍的87例患者進行意向治療分析,發現兩組患者之間的身體部分評分並無顯著性差異,免疫球蛋白組評分為(36 [0-43]),生理鹽水組評分為(31 [0-47];p =0.81),死亡的患者評分為0分。其次是對符合方案人群的分析,在預設的亞組中,包括頭/頸/四肢NSTIs的患者,他們當中由革蘭氏陽性球菌感染引起的NSTIs比例相當高,同時經過事後分析,均取得了一致的結果。雖然該研究結果是陰性的 – 其28天病死率相當低(兩組患者的病死率為12%,SAPS II評分中位數為42分),這可能是因為患者就診的治療單位中NSTIs病例數量出奇地高,從而得到了快速的多學科治療 – 當然必須向作者們表示祝賀,在NSTIs領域中完成了這樣一個為數不多的高標準RCT。此外,選擇使用綜合預後指標,結合患者相關預後(如:SF-36問卷調查的身體部分評分)及死亡,與NSTIs的相關性特別明顯,因為這樣的預後通常具有如下特征:都有較高的ICU病死率以及在存活者中出現嚴重的長期後遺症和相關殘疾。

        然而,該研究也存在一些局限性,有必要強調一下。第一,研究顯得不足之處不僅是因為納入的100例患者中有13例未能完成主要結果的測量,導致隻有87例患者進入到意向治療分析中,而且還因為最終確定為A組鏈球菌(13例)或金黃色葡萄球菌(3例)感染的NSTIs的人數也非常少。在這些細菌種類中,給予免疫球蛋白治療有望帶來臨床獲益,而且研究中的樣本數量也遠少於預期,因此,不足以能觀察到兩組之間的顯著性差異;更不用說這些微生物在免疫球蛋白組和安慰劑組之間沒有均勻分布的事實了。第二,鑒於免疫球蛋白是他們醫院內的一種治療標準,如果患者在隨機化之前沒有接受過多劑靜脈注射丙種球蛋白就可以納入到研究中。這就導致了安慰劑組中40%的患者(在幹預組中為16%)在入組前就接受了免疫球蛋白的治療,從而弱化了組間的對比,並且可能削弱了任何與免疫球蛋白相關的有益療效。第三、免疫球蛋白的給藥劑量(每天25克,連續給藥3天)較先前的研究中的劑量低(例如:在Darenberg等進行的的研究中,第1天劑量為1克/公斤體重,第2、3天分別為0.5克/公斤體重),因此可能不是最佳。

        然而,盡管存在這些局限性,Madsen等人進行的研究卻提供了有價值的數據,它代表著NSTIs的治療在循證方法上的一大進步。這項研究的陰性結果迫使我們進一步去探討免疫球蛋白在有高度懷疑鏈球菌/葡萄球菌感染的患者中是否有益。在進行針對這些NSTIs亞型的大型試驗之前,還需要更多旨在識別與這些微生物相關的因素的研究。在此之前,這項研究應該足以減少對免疫球蛋白的使用。

關鍵字:壞死性軟組織感染,NSTIs,球菌,免疫球蛋白

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