Lupski等　美國貝勒醫學院分子與人類遺傳學係等

　　背景 全基因組測序有可能通過快速識別引起疾病的等位基因，而使醫學診斷發生變革。然而，即使在有簡單遺傳模式和明確診斷的病例中，疾病表型與其相應基因改變之間的關係，也可能是複雜的。因此，綜合性診斷測試必須在每個單倍型中識別出所有可能的DNA改變，並確定哪種改變是引起基礎疾病的原因。在所有人類中都存在大量罕見的異質性突變，而且90%以上的注釋基因缺少已知的功能性變異體，使這個艱巨的任務變得特別困難。因此，通過全基因組測序來識別一種遺傳病的分子學基礎一直難以實現。為此，我們的目的是在一例有夏科―馬裏―圖思（Charcot-Marie-Tooth）病（神經型進行性肌肉萎縮病）的患者中，評價人類全基因組測序對遺傳學診斷的有用性。　

　　方法 我們辨別出了一個有隱性遺傳型夏科―馬裏―圖思病的家族，該病的遺傳學基礎還未得到確定。我們對先證者的全基因組進行測序，識別出有可能與該病相關的基因中所有潛在的功能性變異體，並在患病的家族成員中對這些變異體進行基因分型。　

　　結果 我們在先證者和有夏科―馬裏―圖思病的家族成員中，識別出並證實了SH3TC2（SH3功能域和三十四肽重複2基因）中涉及2種突變的複合、雜合型致病等位基因。這兩種突變各自導致獨立的亞臨床表型，表型之間相互獨立。雜合型突變使人易患神經病，包括腕管綜合征。　

　　結論 正如這項對一個有夏科―馬裏―圖思病家族的研究所示，全基因組測序可以辨別出臨床相關性變異體，並可提供告知病人治療方法的診斷信息。　

　　（N Engl J Med 2010; 362:1181-91. April 1, 2010） ［9750302］