一位79歲白人男性，有進行性骨痛病史，3年前入院治療。患者自述開始時雙腳疼痛，後兩年內逐漸擴散至身體其他部分。進一步評估發現，雙腳有多處應力性骨折。骨密度檢測表明有骨質疏鬆。兩年內連續測量骨密度，顯示其骨質疏鬆症進行性發展。幾次血清蛋白電泳結果基本正常。患者病史包括手術切除蝶鞍附近的腦動脈瘤以及細菌性腦膜炎，提示無相關病因學因素。體檢結果表明，除不穩定步態之外，未發現臨床顯著結果。患者入院前2年內，血清磷濃度從2.5 mg/dL下降到1.8 mg/dL。入院時的實驗室檢查結果列在表1中。患者入院時，磷濃度達到最低值1.2 mg/dL。患者血清堿性磷酸酶水平上升。其他顯著異常還包括鈣濃度正常偏低、甲狀旁腺素（PTH）正常至高臨界值、24小時尿的磷和鈣排出增多等。其他常規生化參數[包括離子鈣、促甲狀腺激素和遊離甲狀腺素（T4）]均正常。全身掃描結果表明存在多處骨骼病變。入院時診斷影像學研究包括肺部、腹部、骨盆的X射線、計算機軸向斷層掃描（CAT）和MRI，結果正常。

　　根據以上結果，患者診斷為低磷酸鹽血症繼發骨軟化症。之後，患者接受多種藥物治療，包括二磷酸鹽類藥物、骨化三醇、維生素D和鈣磷補充劑。給予維生素D治療是因為患者初始鈣磷濃度較低，血清鈣濃度提高以後便停止用藥。盡管補充大量磷（每片藥物含250mg磷，每天服用3次，每次2片），但是治療後3周內患者仍存在低磷酸鹽血症，骨骼脆弱且肌肉無力，身高也由173cm下降至163cm。

評估低磷酸鹽血症，特別是此病例診斷時，哪項實驗室檢查是有用的？

　　患者第一次入院3年後，各學科的醫師對其進行了更全麵的檢查。檢查結果顯示，患者存在廣泛的骨骼病變，多處肋骨骨折，與骨軟化症的症狀符合。此外，患者左側第10肋骨後方發現軟組織腫塊，計算機斷層掃描（CT）顯示該肋骨骨皮質損壞。隨訪MRI發現一腫塊，表明左後胸腔有擴張性血管外皮細胞瘤。CT引導的細針抽吸活檢以及樣本組織學檢查明確該腫塊為血管外皮細胞瘤。成纖維細胞生長因子23（FGF23）的血漿濃度上升（292 RU/mL；參考值範圍≤180 RU/mL）。根據以上結果，診斷為血管外皮細胞瘤，繼發腫瘤誘發的骨軟化症和低磷酸鹽血症。患者進行了切除手術，切除了大小約8×4 cm的腫塊，該腫塊主要覆蓋左側第10肋骨，延伸至9-10肋骨間隙以及後側椎旁肌肉組織。免疫組織化學染色結果顯示腫瘤組織的FGF23高度過度表達。切除腫瘤後，患者在接下來的2個月內代謝異常完全恢複。鈣磷濃度恢複正常；患者不再需要補充鈣、維生素D或磷；運動強度也有所提高。患者身體狀況得到很大改善。骨密度也有所提高。患者這些改善與文獻描述一致，即術後5天血清磷濃度恢複到正常水平，但是有些患者可能需要10天。多數患者在切除腫瘤後幾天至幾周內感覺良好。骨骼立即愈合，但是可能需要1年甚至更長時間才能有臨床顯著提高（1）。

參考文獻：1. Chong WH, Molinolo AA, Chen CC, Collins MT. Tumor-induced osteomalacia. Endocr Relat Cancer 2011;18:R53–77.

1、慢性低磷酸鹽血症的原因可能是磷攝入量下降；由於原發性或繼發性甲狀旁腺功能亢進導致的腎髒磷排出增多，或由於腎小管損傷導致的腎髒磷吸收降低或排出增多；由於腹瀉、吸收障礙或維生素D缺乏導致的胃腸道吸收異常降低；以及腫瘤。

2、腫瘤誘發的骨軟化症是一種副腫瘤綜合症，表現為肌肉無力、骨痛、低磷酸鹽血症和骨軟化，與特定腫瘤和FGF23過度表達相關。FGF23抑製腎小管對磷的重吸收，抑製腎髒將25-羥基維生素D轉化為1,25-二羥維生素D的轉化過程，從而導致生化與骨骼異常。

3、患有腫瘤誘發骨軟化症的患者有某些生化特點，包括低磷酸鹽血症、高磷酸鹽尿症、1,25-二羥維生素D濃度異常降低或正常以及堿性磷酸酶濃度升高。

4、診斷腫瘤誘發的的骨軟化症具有挑戰性。由於腫瘤生長緩慢，因此找到腫瘤位置很困難。對於持續存在肌肉骨骼症狀的患者，測量血清磷濃度很重要。采用多項化學檢查與影像學檢查相結合的方法可以縮短從症狀出現到確診腫瘤之間的時間。

5、如果懷疑腫瘤誘發的骨軟化症，除了常規實驗室檢查，如血清磷濃度、堿性磷酸酶、PTH、維生素D和尿磷之外，還應進行血清FGF23檢查。通過基因檢測發現，腫瘤誘發的骨軟化症可能與某些遺傳性低磷酸鹽血症（X染色體相關的低磷酸鹽血症和常染色體顯性低磷酸鹽血症）不同。

佛羅裏達大學醫學院，Gainesville, FL

　　成纖維細胞生長因子（FGFs）有20多種家族成員，通常會影響細胞分裂和細胞存活，包括組織分化與發育、愈合以及腫瘤形成。FGFs連接到FGF受體（FGFRs）上，而成纖維細胞生長因子同源因子（FHFs）與FGFs具有結構同源性，但是不連接到FGFRs上。FGF共有四種受體——FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4——這四種受體根據所連接的配體以及組織分布不同而不同。一般情況下，FGFR由3種免疫球蛋白樣結構域組成，包括細胞外域、一個單次疏水性跨膜域和一個細胞質結構域，具有酪氨酸激酶活性。

　　FGF19、FGF21和FGF23（內分泌FGFs）具有類似的氨基酸序列且進化明顯，它們構成了FGFs 7個亞族中的1個亞族。5個旁分泌FGF家族分別是FGF1/2亞族、FGF4/5/6亞族、FGF3/7/10/22亞族、FGF9/16/20亞族和FGF8/17/19亞族。單一胞內分泌FGF亞族為FGF11/12/13/14亞族。

　　內分泌FGF亞族（FGF19、FGF21和FGF23）與FGFR4連接，FGF19參與內耳發育和調節膽汁酸合成。FGF21通過誘發溶質運載蛋白家族2（促進葡萄糖轉運蛋白）、成員1（SLC2A1）和葡萄糖轉運蛋白1（GLUT1）葡萄糖協助轉運蛋白，促進葡萄糖轉運進入脂肪細胞。FGF21連接到FGFR1c、FGFR2c或FGFR3c。FGF21激動劑可考慮作為抗糖尿病藥物。FGF23的低磷酸鹽血症表現是通過連接到FGFR1介導的，如果連接到FGFR4，則低磷酸鹽血症程度較低。FGF19和FGF21通過klotho-β與受體進行信號傳導，而FGF23則通過klotho。

　　發現FGF23及其作用之後，我們能夠清晰地解釋腫瘤誘發的骨軟化症。了解FGF23及其代謝和信號傳導為研究低磷酸鹽血症的遺傳性因素提供了新思路。FGF家族和FGFR受體非常複雜，因此要實現臨床應用並用於檢驗醫學還需要進行大量研究。