塞巴斯蒂安 維亞特等英國曼徹斯特市曼徹斯特大學曼徹斯特學術健康科學中心肌肉骨骼研究中心、英國關節炎遺傳學和基因組學研究中心

意義雖然人們在識別自身免疫性疾病的遺傳易感性基因座方麵已經獲得了進展，但尚需要尋找有關這些遺傳易感性基因座與患者預後及治療療效反應間相關性的證據。

目的評估與類風濕關節炎(RA)易感性相關的特異性HLA-DR1單體型，是否與放射學檢查的嚴重度、死亡率以及對腫瘤壞死因子(TNF)抑製劑藥物治療療效反應相關。

設計、場所和參與者將諾福克關節炎注冊(NOAR，共有1691例患者，2811張X線片，納入時間為1989-2008年，最終隨訪至2008年)用作一個發現隊列，將早期類風濕關節炎研究(共有421例患者，3758張X線片，納入時間為1986-1999年，最終隨訪至2005年)作為一個獨立的、研究放射學檢查轉歸的複製隊列。在NOAR隊列(共2432例患者，納入時間為1990-2007年，最終隨訪至2011年)中進行死亡率的研究，在類風濕關節炎遺傳學和基因組學生物製劑研究辛迪加隊列(1846例患者在開始使用TNF抑製劑時被納入，納入時間為2006-2010年，最終隨訪至2011年)中進行治療療效反應的研究。建立縱向統計學模型，以整合每例患者在不同時期的多張X線片記錄。所有患者均來自英國，並自我報告為白人後裔。

暴露用位於11、71和74位點的氨基酸來定義16種HLA-DRB1單體型。

主要轉歸和檢測指標采用拉森(Larsen)評分來評估的放射學檢查轉歸[範圍為0(無)至200(嚴重關節損害)]，放射學檢查所示雙手及雙足損害，全因死亡率，以及基於28個關節的疾病活動度評分改變和抗風濕病歐洲聯盟(EULAR)療效反應來檢測的治療療效反應。

結果患有RA的患者和11位點為纈氨酸的HLA-DRB1與放射學檢查損害的相關性最強[比值比(OR)為1.75(95%CI為1.51～2.05)，P=4.6E-13]。到第5年，在非11位點為纈氨酸的攜帶者中，雙手和雙足受到侵蝕的患者百分比為48%(150/314例)，在雜合子攜帶者中，該百分比為61%(130/213例)，在純合子攜帶者中為74%(43/58例)。11位點為纈氨酸還與炎性多關節炎患者的全因死亡率較高相關(風險比為1.16[95%CI為1.03～1.31]，P=0.01;在非攜帶者中，1398例患者在17196人-年期間死亡319例，死亡率為每年1.9%;在攜帶者中，1116例患者在13208人-年期間死亡324例，死亡率為每年2.5%)，還與對TNF抑製劑治療的EULAR療效反應較好相關[OR為1.14(95%CI為1.01～1.30)，P=0.04;在非攜帶者中，78%(439/561例)的患者有中等至良好的EULAR療效反應;在雜合子攜帶者中，該比例為81%(698/866例);在純合子攜帶者中，該比例為86%(277/322例)]。由HLA-DRB1單體型定義的危險等級與疾病易感性、嚴重度及死亡率相關，但與TNF抑製劑治療的療效反應呈負相關。

結論和相關性在RA患者中，與疾病易感性相關的HLA-DRB1基因座，同時還與放射學檢查所示(疾病)嚴重度、死亡率和治療療效反應相關。下一步需要在其他隊列中複製這些結果，以評估HLA-DRB1單體型分析在RA治療中的作用。

[JAMA2015，313(16):1645-1656.doi:10.1001/jama.2015.3435]