本報訊 (記者 劉暢)複旦大學生物醫學研究院熊躍、管坤良教授領銜的科研團隊,初步探明了神經膠質瘤發生的基因突變機製,並發現了遏製腫瘤生長的有效代謝物,為神經膠質瘤及其他腫瘤的成功治愈提供了新希望。近日,該研究結果發表於《科學》[Science 2009,324(5924):261]。
曾有學者發現,在繼發性神經膠質瘤中,異檸檬酸脫氫酶 1(IDH1)的突變頻率高達75%以上,於是探明IDH1基因突變促進腫瘤生長的機製成為實現靶向治療的關鍵。
熊躍等發現,IDH1基因突變顯性抑製細胞內IDH1酶的活力,使胞內α酮戊二酸(α-KG)水平明顯下降,進而導致細胞缺氧誘導因子(HIF-1α )的穩定性增加,激活HIF信號通路,最終促進腫瘤細胞生長和血管再生。進一步研究探明,體內代謝物 α-KG的一種類似物可以恢複HIF-1α 降解,從而有效抑製HIF-1α 水平增加,最終阻止HIF信號通路的激活。
研究者認為,由於HIF-1α 在許多腫瘤的發生發展中起著重要作用,而 α-KG類似物對除神經膠質瘤以外的其他腫瘤也同樣具有抑製和治療作用,加之 KG類似物是將人體自身細胞內的代謝物加以改良,無潛在毒副作用,引發排斥反應的風險較低。該分子機製的發現可能為攻克其他腫瘤提供很好的借鑒,並為治療腫瘤新藥的開發提供了方向。
述評
英國牛津大學波拉德(Pollard)等:此前也有研究發現三羧酸循環中某些酶,如琥珀酸脫氫酶和延胡索酸酶,具有抑製腫瘤的活性。這些酶的失活導致琥珀酸和延胡索酸堆積,與 α-KG競爭,從而激活HIF,促進腫瘤生長。該研究增進了人們對α-KG和HIF關係的理解,通過α-KG將可改變IDH1和HIF間的平衡,從而起到抑製腫瘤的效果。