美國杜克大學醫學中心風濕免疫科主任David S Pisetsky 教授參加了近期召開的第四屆類風濕關節炎國際論壇，對本次會議給了高度的評價和讚賞，並對部分重要基礎研究做了彙總分析。該論文發表在《關節炎研究與治療》（Arthritis Research & Therapy）[2012,14:125]。
北京，一座神奇的城市，第4屆國際類風濕論壇，一場學術盛宴會。本次會議的組織者、亞太風濕病學會的現任主席、來自北京大學醫學部的栗占國教授與瑞典卡羅林斯卡醫學院的Lars Klareskog教授、東京大學醫學部的Kazuhiko Yamamoto教授共同主持了本次會議。他們向與會者展示了充滿生機與活力的當代中國及風濕病事業。作為本次會議的組織者，栗教授無疑是非常成功的。來自中國各地的風濕病醫生同聚在北京京都信苑酒店，聆聽國內外風濕病學專家的學術報告。在我所參加過的學術會議中，參會者如此積極、學習熱情如此高漲實屬鳳毛麟角。
雖然多數國際講者曾經到訪北京，此次卻是本人的首次中國之旅。毫不誇張地說，北京的現代化讓我歎為觀止。成長於冷戰時期的中國通常被美國稱為紅色中國或共產主義中國。這個國家一度封閉國門，直到基辛格的秘密到訪北京、乒乓外交和1972年尼克鬆正式訪華才使中美關係解凍。然而至今我仍不能確定這個城市的名字，因為曆史上北京曾被稱為“Peking”或“北平”。
我對於現代中國的印象幾乎都源自2008年奧運會轉播。盡管NBC的評論員們對街頭小吃喜聞樂道，而視高級餐廳為無物。我曾讀過的《有生之年必去的1000個景點》使我對北京有一些先入為主的印象，而這些印象與真實的北京大相徑庭。
雖然中國曆史悠久，但北京是一個新興城市。北京堪稱繁華的商業中心，但繁華尚不足以形容這個有著2000萬人口、占地麵積6500平方裏的大都市。北京占地麵積是比利時國土麵積的一半，鱗次櫛比建築讓芝加哥也相形見拙，宛若局促的小鎮。高樓大廈隨處可見，陸地青草萋萋，勾勒出漂亮建築的輪廓，也阻止了大規模建設的升值，這是北京近年來爆炸式發展的標誌。
這個城市寬闊的街道和高速公路縱橫交錯，車輛川流不息。驅車觀光時，我很吃驚地看到許多別克車。事實上，在北京看到的別克車比我在英國的和美國北卡羅來納州看到的更多。曾經有一則廣告如是說：“這不是你的老爺車”。我想，在中國，這則廣告應該改為“這不是你的美國車”。這一點是毋庸置疑的，因為別克是由大眾汽車公司與CDAI的合資企業------上海通用汽車公司生產。通用公司在中國的汽車銷售量確實高於美國。大眾汽車、現代和奧迪車的數量也超過了自行車和滑板車。由瑞士建築設計師設計的超現代奧林匹克運動場館鳥巢有著閃亮的網殼狀外觀，作為旅遊景點之一，與古長城、紫禁城、頤和園競相爭輝。
巨蛋是北京的另一地標。我會向那些喜好宏偉建築的人們推薦首都機場。對於遊客來說，機場並非觀光之地，因為機場常常與冗長的隊伍、航班取消以及行李丟失聯係在一起。然而北京機場確實是令人驚歎的建築，陽光透過波浪形透明屋頂照進來，灑滿了大廳，機場的外頂漆成了象征幸運的中國紅。若去北京，機場是必經之地，你可能因時差而感到不適，但我建議你打起精神來觀賞建築，而不是匆匆離去。
正如發展中的中國，風濕病學研究也處於一片繁榮景象並將繼續昂頭挺進。正如IFRA的議題所言，現代科學發展速度驚人，技術日益精進，疾病發病機製的研究也愈加深入。（中國講者也展示了其研究數據，為確保評論的準確性，我的評論隻限於英文講題。對於那些我沒有十足把握評論的研究者深表歉意）
隨著遺傳學的發展，風濕病學研究邁進了表觀遺傳學時代。蘇黎世大學醫學院的Steffen Gay教授和聖地亞哥的Gary Firestein教授闡述了闡述了表觀遺傳學的重大研究進展，甲基化引起基因功能改變，從而可能賦予滑膜成纖維細胞侵襲性表型。有趣的是，有些表觀遺傳學改變可能會世代相傳。在這場報告中，Gay教授提出阻斷表觀遺傳修飾可能方法，其中包括某些能在當地健安喜商店裏買到的保健品。
格拉斯哥的Iain McInness教授談及了基因調節的另一方麵，他闡述了miRNA如何調節免疫的激活的關鍵環節。Gay教授以及其同事在通過研究miRNA拮抗劑（antagomirs）治療肺動脈高壓模型的作用發現，微小RNA可能成為治療靶點之一。
現代技術為B細胞異常的研究提供了新的視角，鞏固了自身免疫異常在RA中的作用。Klareskog教授闡述了關於抗瓜氨酸化抗體的相關研究，滑液中的B細胞在ACPA產生中具有重大作用，約30%的異常B細胞產生免疫球蛋白，從而驅動滑膜炎症反應。正如Klareskog教授所言，ACPA在RA的發病機製中可能有意料之外的作用，抗瓜氨酸化波形蛋白抗體可能誘導破骨細胞生成，引起RA特征性地骨破壞。
埃朗根的Joachim Kalden 教授補充闡述了蛋白酶抑製劑硼替佐（bortezemib）通過抑製漿細胞來治療自身免疫病。在狼瘡小鼠模型及患者的早期研究中，硼替佐米科降低抗DNA抗體水平。當然，這種藥物對保護性抗體的作用也是研究焦點之一，Kalden教授等將會在後續治療中密切觀察。
多倫多的Ed Keystone教授闡述了臨床研究中的喜人進展。他的兩部分發言中，著重講述了EULAR年會的內容。在柏林召開的歐洲風濕病年會上，有兩個要點顯而易見：平行對照試驗研究顯示，生物製劑作用機製不同，但其臨床療效相當。阿達木單抗和皮下注射阿巴西普療效相當。既往研究顯示阿巴西普皮下注射與靜脈應用在起效時間和療效不同。出乎意料的是，共刺激因子拮抗劑和TNF拮抗劑的療效不同。
這些臨床研究引發我們思考：為什麼這些作用於不同細胞通路但療效卻相當。目前的學術研究注重靶向治療，盡管藥物的作用機製不盡相同，但治療作用卻相當。Keystone教授報告的另一方麵主要涉及類風濕關節炎的緩解。正如Keystone教授所述，通過完善的療效評估、達標治療和嚴密監測會使更多的患者達到緩解。此外，在應用聯合治療達標的患者中，生物製劑的停用並未導致患者病情複發。用Keystone教授的話說，這是一次巨大的轉折。
我相信近期的臨床試驗中的疾病緩解率讓諸多風濕病學家為之欣慰。長久以來人們都認為類風濕關節炎是一種慢性的、不能治愈的疾病，即使在沒有炎症活動時滑膜成纖維細胞表觀遺傳學改變仍可能引起關節破壞。當然，解讀這些臨床研究是取決於如何定義緩解標準、以及病情似乎靜止的患者亞臨床滑膜炎程度以及放射學進展。
研究者們將會有更多機會去探討臨床緩解的標準以及綜合指標（如DAS、CDAS、SDAS、Boolean）中的哪種指標是最有益且最可靠的。我曾認為在臨床或研究中風濕科醫師並不知道如何去評估疾病活動度，尤其是炎症活動度低時。盡管Keystone教授以關節腫脹做為疾病活動度的評估指標，但依我的臨床經驗看來，關節壓痛對評估病情至關重要。在討論環節我曾問到Keystone教授如何評估關節腫脹，他認為應以衝擊觸診法進行評估，並進行了演示。如果風濕病醫師必須依賴衝擊觸診法決定是否開始或停止治療，我對此顧慮重重。鑒於現今科學的強大，必須借助一些生物標記物或者影像學方法來協助診斷和判別炎症是否得到控製或複發。
除了其臨床意義，疾病緩解會促使我們研究疾病的發病機製，發現其中奧秘。諸多風濕病學研究集中於臨床發病前的自身免疫，在此階段已出現免疫細胞異常活躍（例如產生ACPA抗體及細胞因子）。隨著疾病緩解，可能存在症狀和體征均好轉的臨床緩解後免疫狀態。在達到臨床緩解的患者中發生了什麼呢？舉例來說，ACPA和RA密切相關，研究顯示（包括動物研究）ACPA可直接導致關節炎。若疾病緩解後ACPA滴度無明顯改變，那麼這些抗體的致病作用值得商榷。在臨床緩解期中，ACPA發生了微小但重要的改變，轉變成非致病性抗體。盡管長期存活的漿細胞產生了這些抗體，然而我仍存在疑慮。或者，作為免疫複合體成分的抗原可能在疾病緩解後消失，更有可能是其下遊炎症效應因子趨於靜止。
另一個例子是表觀遺傳學方麵的。諸多滑膜成纖維細胞的表觀遺傳學改變的研究是采用關節置換術中獲得的手術標本。在此類組織中的滑膜細胞已存在數年炎症反應，並且長期承受生物力學壓力、關節腔注射激素以及長期應用DMARDs治療。盡管Firestein教授認為IL-1可以影響DNA的甲基化，但除非疾病達到緩解，否則很難辨別這些改變是因是果。現如今隨著疾病緩解，可以用一種新的方式去研究表觀遺傳學，盡管緩解期獲取滑膜標本存在困難，除非有獲取滑膜的更便捷的手段。
類風濕關節炎國際論壇在美國大選期間舉行，然而，在現行的政治下，我們似乎總是在進行總統選舉。關於2016的討論方興未艾。帕林還是克林頓？無論2012年的競選結果如何（民主黨還是共和黨），美國國立衛生院的預算前景暗淡。考慮到聯邦意欲縮減預算及減少財政赤字，盡管可能會經費削減，若資助能保持現狀已是萬幸。隨著技術引領科學新發現向治療的轉化，研究經費的削減將是個災難。我多麼希望某些政客能夠參加類風濕關節炎國際論壇傾聽中國研究者或者或者與中國學生交談，隨著政府資金的流入，研究者和學生的數目激增。他們會看到學術大廈的建立依賴於創新、經濟增長和對年輕人的激勵。這些年輕人渴望討論IL-2對於調節T細胞的作用或狼瘡的免疫反應中STING 對於DNA的效應。
依據德托克維爾，美國的價值觀以個人利益為核心，中國似乎另辟蹊徑。無論在理論還是實踐上，中國似乎追求的是國家利益。無論是在哪種體係中，必須平衡個人利益和國家利益，而這通常是一個巨大的挑戰。中國是個文明古國，而美國是後起之秀，但兩國都在不遺餘力在曆史和文化中尋求平衡。考慮到美國和中國在世界上的經濟地位，或許大家都在拭目以待。
我很榮幸地參加了類風濕關節炎國際論壇，並親眼目睹了中國風濕病學研究的卓越成就。這是一個真正的國際交流與合作的盛會，結交新友、品嚐美味的中國白酒，我的心情無比激動。我希望長久保持國際合作關係，我們共同努力來推動風濕病學研究的發展、提高全人類的健康水平。
幹杯！
Abbreviations
ACPA, antibodies to citrullinated proteins; IFRA, 4th International Forum
on Rheumatoid Arthritis; IL, interleukin; miRNA, microRNA; RA, rheumatoid
arthritis; STING, stimulator of interferon genes; TNF, tumor necrosis factor.
Competing interests
The author declares that he has no competing interests.
Published: 27 September 2012
原文鏈接：4th International Forum on Rheumatoid Arthritis: Great Times Near the Great Wall
