圖2 硬皮病合並肺動脈高壓病理改變
圖3 硬皮病患者肺動脈高壓篩查流程示意圖
硬皮病是一種以過度纖維化、炎症反應和血管病變為特征的複雜疾病，其死亡率居風濕免疫科單種疾病病死率首位。肺動脈高壓則是硬皮病患者最常見的致殘、致死並發症，因此風濕免疫科醫師麵臨著肺動脈高壓帶來的嚴峻挑戰。
2009年2月28日-3月1日，第三屆國際硬皮病論壇在瑞士巴塞爾舉辦，筆者有幸參會，體會到早期篩查、早期幹預、積極防治是針對硬皮病相關肺動脈高壓的重要策略，現分享如下，期望對風濕免疫科醫師有所裨益。
■ 危害
肺動脈高壓是硬皮病預後惡劣的最主要並發症
硬皮病是結締組織病中最易並發肺動脈高壓的一種疾病。納什（Nash）教授報告了奧地利硬皮病注冊研究，結果顯示約16%的硬皮病患者合並肺動脈高壓，如果未治療，患者預後非常差，平均生存時間僅為1年左右，相當於進展期肺癌等惡性腫瘤的預後。
■ 篩查
提高診斷意識製定危險人群篩查策略
在硬皮病患者中肺動脈高壓發病率較高，而早期症狀如氣短、乏力及易疲勞感等無特異性，因此往往得不到患者甚至臨床醫師的重視。多數患者往往出現明顯症狀才就診，75%的肺動脈高壓患者確診時WHO心功能分級已達到Ⅲ~Ⅳ級，這也是硬皮病合並肺動脈高壓治療棘手、預後惡劣的重要原因。因此,臨床醫師應提高對肺動脈高壓的診斷意識，定期對硬皮病這一肺動脈高壓高危人群進行篩查。
目前推薦的對硬皮病患者的篩查流程為，每年進行一次經胸超聲心動圖檢查和鈉尿肽（BNP）或N末端鈉尿肽前體（NT-proBNP）檢測，必要時進行右心導管檢查明確診斷，以及邀請有經驗的專科醫師參加篩查等。值得注意的是，超聲心動圖篩查結果並不十分可靠，並且每年進行一次超聲心動圖檢查也存在實際操作問題。而右心導管為有創檢查，不適合對硬皮病患者進行定期篩查，但目前要找到比心導管檢查更加敏感的篩查方法實屬不易。正在進行的一項研究（DETECT研究）將評價NT-proBNP、心電圖和超聲心動圖在肺動脈高壓診斷中的價值，並與右心導管檢查進行比較，有可能為肺動脈高壓篩查提供更多可靠手段。
■ 目標
以目標為導向的靶向治療
法國亨伯特（Humbert）教授介紹了一項正在進行的以目標為導向的靶向治療研究。該研究采用了新的評價目標：對心功能Ⅲ~Ⅳ級的肺動脈高壓患者，治療目標為改善心功能至Ⅰ~Ⅱ級，改善6分鍾步行距離和血流動力學；對心功能Ⅰ~Ⅱ級的患者，目標則為維持穩定的心功能和6分鍾步行距離，並將心指數維持在正常範圍。治療過程中每3~4個月隨訪1次，觀察患者是否達到預設目標，如未達標即應調整治療方案。
但是，專家也指出，運動耐量的惡化往往遲於血流動力學的改變。患者血流動力學惡化後，如不積極治療，運動耐量往往在半年左右惡化，治療十分棘手。
■ 早期治療
EARLY研究為早期治療提供重要循證證據
輕度症狀性肺動脈高壓患者治療（EARLY）研究評價了波生坦對WHO心功能Ⅱ級肺動脈高壓（包括硬皮病）患者的療效。結果顯示，6個月後，波生坦治療組肺血管阻力和至臨床惡化時間與安慰劑組相比均有顯著改善。此外，安慰劑組臨床惡化事件發生率為14%，而波生坦組僅為3.2%。盡管兩組間6分鍾步行距離無顯著差異，但這可能與入選患者心功能較好有關。波生坦治療的安全性也與既往研究結果相似。據此，歐洲已批準波生坦用於WHO心功能Ⅱ級肺動脈高壓患者。
EARLY研究中，57例硬皮病相關肺動脈高壓患者接受波生坦治療3年，結果顯示其生存率為85%，遠高於波生坦上市前報道的57%。另一項法國研究也顯示，波生坦治療硬皮病相關肺動脈高壓的3年生存率為76%，而既往報道僅為45%。
這些研究表明，早期給予最新靶向藥物治療，可改善硬皮病相關肺動脈高壓患者預後，為硬皮病相關肺動脈高壓的早期治療提供重要循證醫學證據。
■ 聯合治療
硬皮病相關肺動脈高壓須聯合治療
硬皮病患者一旦被確診合並肺動脈高壓，即應給予積極有效的治療，遵循威尼斯會議製定的肺動脈高壓治療指南。特別須注意的是，硬皮病相關肺動脈高壓進展迅速，預後比特發性肺動脈高壓更惡劣，因此建議直接選擇針對不同發病機製的聯合治療方案，以期最大程度改善患者預後。
波生坦聯合西地那非 評價波生坦聯合西地那非治療肺動脈高壓療效和安全性的研究（COMPASS）包括COMPASS-1和COMPASS-2。開放設計的COMPASS-1研究主要評價波生坦聯合西地那非對肺動脈高壓患者急性血流動力學的影響，結果顯示聯合治療使肺血管阻力顯著下降。隨機雙盲設計的COMPASS-2研究評價波生坦聯合西地那非或安慰劑對肺動脈高壓致殘率和死亡率的影響，是首項以致殘率和死亡率作為主要終點的研究，目前正在進行中。最近公布的注冊研究（REVEAL）表明，波生坦聯合西地那非是目前最常用的聯合治療方案（約占70%）。
正在進行的Ⅲ期研究（PHIRST）觀察他達那非治療肺動脈高壓的療效，其中超過50%的患者同時接受波生坦治療，結果將於近期公布。
波生坦聯合依前列醇/伊洛前列素 一項小規模研究（BREATHE-2）顯示，波生坦聯合依前列醇比單用依前列醇能明顯改善重度肺動脈高壓患者的血流動力學，但未達到統計學差異。另一項安慰劑對照研究（STEP）證實波生坦聯合伊洛前列素能顯著改善肺動脈高壓患者心功能（NYHA分級），延長至臨床惡化時間，且耐受性良好。
西地那非聯合曲前列素/依前列醇 一項隨機、雙盲、安慰劑對照研究（TRIUMPH）顯示，服用波生坦或西地那非的患者吸入曲前列素12周後，6分鍾步行距離明顯改善。另一項研究（PACES）則顯示，接受依前列醇治療的肺動脈高壓患者聯合西地那非治療後，6分鍾步行距離、平均肺動脈壓、至臨床惡化時間均比單用依前列醇者明顯改善。
■ 新藥
瑞士克洛澤爾（Clozel）教授介紹了兩種即將開展臨床研究的最新靶向治療藥物。一種是組織型雙重內皮素受體拮抗劑macitentan，一種是口服、長效、非前列腺素類的前列環素（PGI2）受體激動劑ACT-987，期待其進一步研究結果。
(上海同濟大學附屬上海市肺科醫院肺循環科 徐希奇 荊誌成)
