Step 1 主訴及現病史

　　患者女性，59歲。因“骨痛7年餘，發現腎功能不全5年餘”入院。

　　自2002年起，患者無明顯誘因出現雙側季肋部疼痛，後逐漸進展為腰骶部疼痛，就診於外院骨科，查腰椎磁共振成像（MRI）未見明顯異常，間斷對症止痛治療。

　　2004年起，患者出現尿中泡沫增多，無顏麵浮腫、尿量減少、夜尿增多及高血壓等，外院檢查發現血肌酐升高（自述約200 μmol/L），考慮“慢性腎功能不全”，予複方α-酮酸和金水寶等對症治療。

　　2005年起，患者骨痛症狀加重，部位累及四肢、後腰和季肋部，乏力明顯，不能行走，於外院查血沉（ESR）為50～90 mm/h↑，考慮“風濕性多肌痛？繼發性骨質疏鬆可能性大”，予小劑量激素治療近兩年（潑尼鬆5 mg qd×1年→潑尼鬆2.5 mg qd×1年）及阿侖膦酸鈉對症治療，病情無明顯好轉。

　　患者為中年女性，以全身骨痛起病，骨質疏鬆明確，給予二膦酸鹽治療效果不佳。之後發現腎功能不全，按照慢性腎功能不全進行非透析治療。

　　這一階段的問題是，骨痛和腎功能不全之間是否有相關性。是單純絕經後骨質疏鬆合並慢性腎病還是用一元論解釋？腎性骨病可以表現為骨質疏鬆，但不好解釋患者的骨痛在先。

　　接下來須行進一步檢查，包括尿液、腎功能以及電解質尤其是鈣磷代謝等以明確診斷 。

Step 2 本次入院前情況

　　2009年7月，患者因骨痛加重伴食欲下降，就診於我院內分泌科。

　　胸腰椎X線平片提示“骨軟化症”。尿常規：紅細胞（RBC）25 cells/μl，蛋白（PRO）0.75 g/L。血氣分析（自然）：PH 7.22，PaO2 87.5 mmHg，PCO2 30.6 mmHg，HCO3- 12 mmol/L，堿剩餘（BE） -14.30 mmol/L。血免疫固定電泳：M蛋白為λ輕鏈型。

　　予碳酸氫鈉糾酸、補充維生素D3及碳酸鈣對症治療，懷疑為“多發性骨髓瘤（MM）”，收入血液科病房。

　　起病以來，患者身高縮短12 cm（156 cm→144 cm），體重下降約10 kg。病程中有口幹，進食不需水送服。無眼幹、口腔潰瘍、皮疹、關節痛及雷諾現象等。

　　既往史 1988年因黃體破裂行“左側卵巢切除術”。1993年因淋巴水腫行“左下肢淋巴改道術”，術後病情有反複。

　　個人史、月經婚育史及家族史 無特殊。

　　入院查體 生命體征平穩， 神誌清楚，輪椅入室，查體合作，貧血貌，全身淺表淋巴結未及腫大，甲狀腺Ⅰ度大，表麵略不平，未及結節和震顫。心肺腹部查體未見異常，左下肢橡皮樣水腫，右下肢散在淤斑。

　　患者輾轉於內分泌科和腎內科，意外發現M蛋白血症，懷疑“多發性骨髓瘤（MM）”。

　　在MM患者中，80%有骨痛，腎髒受累也十分常見，誤診率有報道高達60%。那麼，此患者是否又是一個被誤診的MM病例呢？

　　Step 3 完善MM相關檢查

　　入院後，針對M蛋白進行了如下檢查：血免疫球蛋白（Ig）G 9.52 g/L，IgA 1.40 g/L，Ig M 17.50 g/L↑；血輕鏈：κ 1790 mg/dl↑，λ 732 mg/dl↑；24 h尿輕鏈定量κ 2.376 g↑，λ 2.322 g↑。

　　頭顱X線平片：未見明顯異常。

　　全身骨顯像：雙肩、雙肘關節、雙肩胛骨、雙側肋骨、雙股骨上段、雙脛骨上段、左跗骨區可見多發異常放射性增高區，餘骨骼大致正常。左下肢軟組織內見放射性彌漫性分布，考慮與淋巴水腫有關。

　　骨髓塗片：增生尚可，M：E=4.06：1，粒係、紅係、淋巴、單核細胞比例形態正常。巨核細胞3個，血小板少見。

　　血常規：白細胞（WBC）5.31×109/L，中性粒細胞百分比（N%）75.1%，血紅蛋白（HGB）82 g/L↓，平均紅細胞體積（MCV）91.7 fL，平均紅細胞血紅蛋白濃度（MCHC）332 g/L，血小板（PLT）87×109/L↓，外周血塗片白細胞分類大致正常。

　　在鑒別診斷方麵，M蛋白血症可分為三類：① 漿細胞病，包括MM、澱粉樣變性、巨球蛋白血症、意義未明單克隆丙種球蛋白血症（MGUS）、POEMS綜合征等；② B淋巴細胞惡性增殖性疾病，如B淋巴細胞白血病及淋巴瘤，惡變的B 淋巴細胞可分泌出大量單克隆免疫球蛋白；③ 繼發性M蛋白血症，如結締組織病、腎髒疾病和一些良惡性腫瘤，亦可繼發單克隆漿細胞的增生。

　　本患者除M蛋白血症外，還有貧血、骨病及腎功能不全，符合多項症狀性骨髓瘤CRAB（高鈣血症、腎病/反複感染、貧血、骨病）的臨床特點，考慮MM可能性大。

　　但經仔細分析，MM診斷並不能成立，原因如下：① 患者不僅有血尿輕鏈λ升高，還同時有輕鏈κ升高，不符合MM單克隆M蛋白升高，其他球蛋白降低的特點；② 骨髓中未見異常漿細胞；③ 目前，MM仍為不可治愈疾病，經常規治療後，患者的中位生存期為36個月左右，而此患者病史已有7年，用MM無法解釋。另外，患者亦無白血病及淋巴瘤相應的臨床表現，如發熱、淋巴結腫大、白細胞總數和（或）分類異常等，故暫不考慮淋巴係統惡性增殖性疾病。

　　因此，M蛋白的出現另有原因。此時關注的重點應回到較為突出的腎功能不全和骨質疏鬆上來。

Step 4 腎功能不全相關檢查

　　尿常規顯示：比重（SG）1.015，pH 6.0，PRO 1 g/L，WBC 125 cells/μl，RBC 25 cells/μl，尿糖（+）。

　　血生化顯示：血肌酐（Cr）396 μmol/L↑，尿素氮（BUN）11.83 mmol/L↑，尿酸（UA）139 μmol/L↓，鉀（K）3.7 mmol/L，血糖6.7 mmol/L。依據Cockcroft公式[Ccr=（140-年齡）×體重（kg）/85×Scr（mg/dl）（女性）]，計算出肌酐清除率為10 ml/min。

　　血氣分析（自然）：PH 7.222，PaO2 89.4 mmHg，PaCO2 29.7 mmHg，HCO3- 11.8 mmol/L，BE -14.5 mmol/L。

　　尿氨基酸：（+）。

　　曾嚐試對患者進行腎髒活檢，以進一步明確腎髒病變的嚴重程度，但B超發現其雙腎縮小，皮質變薄，活檢風險太大，故未進行。

　　依病變部位不同，腎衰原因可分為腎前性（各種原因造成的灌注不足）、腎性（包括腎小球性、腎小管性、間質性、血管性）和腎後性（各種原因造成的尿路梗阻所致）。本患者無灌注不足表現，亦無尿路梗阻證據，故考慮慢性腎功能不全為腎性因素所致。

　　腎髒病變又可進一步定位於腎小球、腎小管間質和血管。腎小球性疾病患者易出現大量蛋白尿、血尿，異形紅細胞＞80%，可能較早出現水腫及高血壓；腎小管間質疾病患者尿液檢查相對幹淨，但貧血相對較重，可出現小分子為主的輕微蛋白尿、糖尿、氨基酸尿、低比重尿及代謝性酸中毒；腎髒血管疾病患者主要表現為繼發性高血壓，腎血管B超和腎動脈造影可明確。

　　本患者有糖尿、氨基酸尿、嚴重代謝性酸中毒、輕度蛋白尿、血尿及貧血，但無高血壓和水腫等表現，考慮其病變定位於腎小管間質，符合範科尼綜合征表現。範科尼綜合征即近端腎小管功能不全，表現為腎小管酸中毒，合並糖尿、氨基酸尿、磷酸鹽尿等。

　　至此，患者慢性腎功能不全、慢性間質性腎炎、範科尼綜合征診斷明確。那麼，腎病能夠解釋骨病麼？下麵進一步分析患者骨病的特點。

Step 5 骨病相關檢查

　　骨代謝指標顯示：血鈣（Ca）2.24 mmol/L，磷（P）0.48 mmol/L↓，堿性磷酸酶（ALP）989 U/L↑，甲狀旁腺素（PTH）91.1 pg/ml↑，1，25二羥基維生素D3[1，25（OH）2D3]13.76 pg/ml↓。

　　胸腰椎X線片如下圖。

　　人體內的鈣磷代謝涉及3種離子（鈣、磷、鎂）、3種激素[PTH、降鈣素（CT）、維生素D3]和3個器官（骨、腎、腸）。患者範科尼綜合征診斷明確，近端腎小管的功能障礙致使25（OH）D3向1，25（OH）2D3的轉化出現障礙，血中1，25（OH）2D3水平降低，新形成的骨基質不能正常鈣化；同時，患者存在嚴重代謝性酸中毒和骨鹽溶解，可共同導致骨軟化症。

　　骨軟化症患者外周血1，25（OH）2D3降低、繼發性PTH升高，血Ca和P正常或降低，而骨形成的指標ALP升高。影像學特征性表現為長骨骨骺軟骨帶明顯增寬，呈毛刷狀、杯口狀改變。本患者鈣磷代謝指標及影像學特點均提示骨軟化症診斷明確，由慢性間質性腎炎、範科尼綜合征和代謝性酸中毒所繼發。

　　那麼，患者的慢性間質性腎炎和範科尼綜合征又是如何引起的呢？分析病因包括原發性腎病和繼發於其他疾病[如MM、重金屬（鎘、鉛）中毒、結締組織病等]。如前所述，MM已除外，重金屬中毒沒有證據。因此，須除外其他繼發性疾病。

　　在對患者的細致查體及入院常規檢查中我們還發現，患者的甲狀腺Ⅰ度增大且質地不均。膽管酶升高明顯，故分別行相應的進一步檢查。

[未完待續，接《骨痛慢性腎衰M蛋白血症》（下）]