患者女性，35歲。患係統性紅斑狼瘡（SLE）、狼瘡腎炎（LN）、高血壓8年，外院曾予大劑量潑尼鬆聯合環磷酰胺治療病情好轉，近1年餘長期服用潑尼鬆（15 mg/d）。

　　既往流產3次，分別為孕4周餘、孕34周餘和孕19周餘，外院行胎盤病理檢查示胎盤灶性梗死。

　　本次妊娠，於孕15周+1天在我院首次就診，自述尿中泡沫多，餘無不適。血壓140/100 mmHg。查尿蛋白（++），24小時尿蛋白定量1.61 g；血常規、肝腎功能、補體、抗雙鏈DNA（dsDNA）抗體正常；抗核抗體（ANA）1:320陽性（斑點型），抗SSA抗體陽性，抗心磷脂抗體和抗β2糖蛋白I抗體陽性。診為“SLE、LN、抗磷脂抗體綜合征”。鑒於患者病情控製較差，繼續妊娠風險大，建議中止妊娠，積極治療。充分交代病情後，患者及家屬仍堅持要求繼續妊娠。遂調整治療方案為：潑尼鬆40 mg/d共4周後緩慢減量、羥氯喹 400 mg/d、人免疫球蛋白每月1次靜脈注射20 g、阿司匹林聯合低分子量肝素，以及積極降壓治療。每月隨診1次，定期評估病情活動性，並同時進行定期產科隨診。患者病情穩定，監測尿蛋白 （+）～（++），胎兒發育稍遲緩。

　　孕28周+4天時，患者出現尿蛋白（+++），24小時尿蛋白定量＞3 g，無浮腫等不適症狀；補體水平下降，餘化驗檢查大致正常。考慮LN病情活動，繼續妊娠風險極大。與產科、兒科等協商後，於29周+1天行剖腹產，活產1男嬰送入新生兒重症監護室（ICU）。

　　產後，患者繼續阿司匹林聯合低分子量肝素治療 2周，然後長期服用阿司匹林。采用人工哺乳，加大潑尼鬆用量至60 mg/d共4周後逐漸減量，聯合環磷酰胺靜脈注射治療。

　　產後半年隨訪，患者無明顯不適症狀，24小時尿蛋白定量降至0.53 g。其子在新生兒ICU住院7周，生長發育良好。

　　由上述病例可以看出，狼瘡患者妊娠過程中常麵臨疾病活動、流產或早產等各種風險，而為控製各種異常所需藥物的甄選亦應十分謹慎。為助廣大醫師看護此類患者順利完成妊娠與分娩，本報特邀北京協和醫院風濕免疫科及婦產科專家聯合，從避孕到分娩闡述狼瘡患者妊娠的5個常見問題。

　　問題一

　　處於疾病活動期的狼瘡女性患者如何避孕？

　　避孕套最安全 避孕套是狼瘡患者首選避孕工具，無論男用還是女用避孕套都是安全有效的避孕方法。

　　慎重使用口服避孕藥 有文獻報告，口服避孕藥可增加狼瘡患病風險並可導致狼瘡患者疾病（尤其是LN）活動的發生。此外，狼瘡患者（尤其是抗磷脂抗體陽性者，約50%的狼瘡患者該抗體陽性）血栓栓塞性疾病發生率較高，而含雌激素的口服避孕藥可使血栓栓塞性疾病的發生率升高。故狼瘡患者應謹慎使用口服避孕藥。

　　狼瘡多發生於青春期和育齡期女性，故推測性激素可能在狼瘡發病過程中起重要作用。美國一項全國性研究（SELENA）評估了雌激素在狼瘡患者中的安全性。183例病情穩定的絕經前狼瘡患者（抗心磷脂抗體陽性或狼瘡抗凝物滴度中度升高者除外）被隨機分為口服含低劑量雌激素的口服避孕藥組與安慰劑組，共計1年。結果顯示，口服避孕藥組患者的狼瘡活動或嚴重狼瘡活動並未增加，而安慰劑組卻有更多的LN活動。但SELENA的試驗結果並不意味著所有狼瘡女性均可使用口服避孕藥。對於病情不穩定、處於抗磷脂抗體所致高凝狀態、伴腎病綜合征或既往有血栓形成史的女性，應禁用口服避孕藥。

　　單一孕激素避孕應預防骨質疏鬆 在禁用口服避孕藥的幾十年中，婦產科和風濕免疫科醫師對此類患者嚐試應用了單一孕激素避孕的方法並積累了一定經驗。鼠模型研究顯示，孕激素對狼瘡活動無不良影響。但由於有突破性出血的問題，女性對口服黃體酮的接受程度較差。

　　Depo-progesterone是一種長效孕酮，使用簡便（每3個月注射1次），但長期使用具有增加骨質疏鬆的風險，美國食品與藥物管理局（FDA）建議使用該藥不應超過2年。當狼瘡患者使用depo-progesterone超過2年後，則每年應進行骨密度檢查以監測是否有骨量減少，並應補充維生素D和鈣劑。

　　宮內節育器的應用經驗較少 由於老一代宮內節育器（IUD）可增加感染風險，故狼瘡患者使用IUD的經驗有限。

　　對於僅有一個性伴侶且除小劑量潑尼鬆外沒有使用其他免疫抑製劑的狼瘡女性，可使用新一代IUD。但有報告顯示，在放置IUD後，患者可出現嚴重狼瘡活動，且在取出IUD前疾病持續活動不緩解。

　　問題二

　　何時是狼瘡患者的最佳妊娠時機？

　　問題三

　　狼瘡患者妊娠期間及哺乳期可使用哪些藥物？

　　多數狼瘡患者需要長期服用激素甚至免疫抑製劑以維持病情緩解，妊娠期間常有病情活動，並且停用藥物可能加重病情活動。

　　部分藥物有明確致畸作用，禁用於妊娠；部分藥物有潛在致畸作用，須權衡母體和胎兒的風險和獲益；許多藥物沒有明確致畸作用，可在妊娠期使用。因此，妊娠期間，狼瘡患者應使用相對安全的藥物，以免造成胎兒畸形。

　　非類固醇類抗炎藥 動物試驗表明，非類固醇類抗炎藥可導致膈疝、室間隔缺損等胎兒發育異常發生率升高。一項臨床研究提示，妊娠頭3個月應用阿司匹林和其他水楊酸類藥物可增加膈裂發生率，但更大規模的臨床研究未得出相同結論。美國與歐洲等國進行的數項、總計10萬例研究對象的試驗表明，妊娠早期應用阿司匹林（劑量非特異性）和非選擇性環氧合酶（COX）抑製劑不增加胎兒先天畸形發生率。因此，在妊娠早、中期可繼續使用非選擇性COX抑製劑。

　　臨床研究表明（研究對象超過1萬例），在妊娠中後期服用60～80 mg/d阿司匹林對胎兒腎功能、凝血功能、肺動脈、動脈導管均無任何影響。但選擇性COX抑製劑的安全性則缺乏有力的數據支持，妊娠期間應盡量避免使用。

　　糖皮質激素 在各種劑型的激素中，潑尼鬆、潑尼鬆龍或甲潑尼龍在胎盤內可被轉化為無活性物質，僅有不到10%的活性藥物進入胎兒血循環，理論上不足以產生不良反應；倍他米鬆和地塞米鬆不易被胎盤代謝，可能幹擾胎兒生長和腦發育。臨床研究表明，妊娠早期使用氫化可的鬆或潑尼鬆者子代唇裂發生率增加（自0.1%升至0.3%～0.4%），但總發病率很低。總體認為，糖皮質激素並不具有致畸作用。

　　當激素用量超過潑尼鬆10 mg/d時，可能增加先兆子癇、妊高症、妊娠糖尿病、感染和胎膜早破發生率。激素對胎兒宮內發育的影響仍存爭議，大劑量激素可能導致新生兒白內障和腎上腺抑製，因此妊娠期間應盡可能維持最小劑量。長期使用激素的患者分娩時推薦使用應激劑量氫化可的鬆。

　　氯喹和羥氯喹 動物試驗顯示，大劑量（250～1500 mg/kg）氯喹對胎兒有毒性。臨床研究（共計數百例研究對象）表明，妊娠早期每日應用250 mg氯喹或200～400 mg羥氯喹治療並不增加先天畸形發生率，但更高劑量則存在致畸的可能性。有研究表明，妊娠期間使用羥氯喹可降低狼瘡病情活動風險。

　　環磷酰胺 妊娠期間使用各種劑量的環磷酰胺對人和各種試驗動物均有明顯致畸作用（Ⅲ級），因此妊娠期禁用該藥。妊娠早期用藥會導致腦、顏麵結構、肢體、內髒器官的廣泛畸形，中晚期用藥則可引起胎兒生長受限、造血抑製和神經係統發育受損。妊娠前用藥不增加胎兒畸形和流產發生率，停藥3個月後可妊娠。

　　甲氨蝶呤和來氟米特 兩者幹擾葉酸代謝，影響中樞神經係統和骨骼發育，禁用於妊娠期。甲氨蝶呤停藥3個月以上可妊娠；因存在腸肝循環，來氟米特的排泄期長達2年，服用考來烯胺可縮短至6個月。

　　硫唑嘌呤 動物試驗表明，4～13倍治療量的硫唑嘌呤可導致胎兒骨骼缺陷和多種畸形；但臨床研究顯示，硫唑嘌呤並不會引起胎兒先天畸形增加和兒童期免疫功能異常。

　　研究示，當硫唑嘌呤使用劑量超過2 mg/（kg·d）時，胎兒可出現一過性無症狀染色體異常、一過性淋巴細胞減少及嚴重免疫和骨髓抑製。因此，在妊娠期可應用硫唑嘌呤，但不應超過上述劑量（Ⅱ級）。

　　嗎替麥考酚酯 非對照的臨床分析發現，應用嗎替麥考酚酯治療的妊娠患者流產率達26.3%，活產胎兒中先天畸形率高達47.6%，故禁用於妊娠女性（Ⅲ級）。妊娠前應停藥至少6周（Ⅳ級）。

　　環孢素 動物試驗表明，環孢素 10 mg/（kg·d）的劑量對胎兒無影響，而25～100 mg/（kg·d）則可能出現胚胎毒性。

　　在臨床試驗中，環孢素治療組胎兒先天畸形、早產和低體重發生率與普通人群無差異；但在出生後1～12年，16%的兒童會出現早熟和智力發育遲緩。因此，推薦在妊娠期間維持使用環孢素A的最低有效劑量（Ⅰ級）。

　　生物製劑 動物試驗未發現生物製劑具有胚胎毒性或致畸性，但目前有關抗腫瘤壞死因子拮抗劑和抗CD20抗體等生物製劑在妊娠期使用安全性的數據仍缺乏，因此推薦妊娠前停用此類藥物。

　　哺乳期用藥 激素在乳汁中分泌量極少，哺乳期間使用中等量激素是安全的（Ⅱ級）。如果用量大於40 mg/d，則推薦服藥4小時後再哺乳。目前尚缺乏地塞米鬆和倍他米鬆相關研究數據。

　　多數非類固醇類抗炎藥、氯喹和羥氯喹在乳汁內的含量很少，哺乳期用藥未發現明確不良反應。環磷酰胺可經乳汁分泌，有報告提示其可抑製嬰兒造血功能，因此不推薦哺乳期使用。甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和環孢素在哺乳期的安全性未達成共識。來氟米特、嗎替麥考酚酯及新型生物製劑在哺乳期用藥的影響尚不明確。

　　問題四

　　狼瘡患者妊娠期間常見並發症有哪些？

　　妊娠期間，患者容易出現狼瘡複發，且難以與妊高症，溶血、肝酶升高及血小板減少（HELLP）綜合征相鑒別，需要臨床醫師認真對待。

　　控製妊娠期高血壓 因妊娠停用血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI）、血管緊張素受體拮抗劑（ARB）及妊娠水鈉瀦留的緣故，妊娠後期易出現高血壓。鑒於胎盤供血問題，妊娠患者的血壓控製目標可放寬至140/90 mmHg以下。

　　襻利尿劑可以降低血管灌注而影響胎盤供血，應避免使用，但可以應用噻嗪類利尿劑。考慮到妊娠安全性，常選擇非內科常規降壓藥物作為妊娠期降壓用藥，如拉貝洛爾、肼苯噠嗪和甲基多巴等。

　　監測妊娠期狼瘡腎炎 LN可以和先兆子癇並存，先兆子癇的終極處理為中止妊娠，重症LN患者的最佳處理亦為中止妊娠，延遲手術可能會造成嚴重的後果。

　　妊娠期LN複發可表現為活動性尿沉渣（腎源性紅細胞和管型）和尿蛋白陽性，尤其需要特別重視妊娠早中期出現的尿檢異常，妊高症的尿檢異常多在妊娠中後期出現。LN複發常伴補體C3和C4降低，但作為炎性反應物，在正常妊娠和先兆子癇時，C3和C4是升高的。

　　狼瘡合並APS 伴有APS的狼瘡患者妊娠時，應在妊娠早期應用小劑量阿司匹林。如果患者具有不良妊娠史，如流產、先兆子癇或有證據顯示胎盤供血不足，則需要應用低分子量肝素（20～30單位，每日兩次）和小劑量阿司匹林。在分娩前將低分子量肝素轉換為普通肝素，在分娩時或剖腹產前8小時停用肝素，避免出血。普通肝素通過阻斷補體激活而具有一定的抗炎作用。

　　靜脈應用丙種球蛋白可能具有一定療效，可反複應用，但兩次應用間隔須在1個月以上。

　　此類患者產後處於高凝狀態，因此在產後6周內建議進行預防性肝素治療。

　　許多狼瘡患者在妊娠期間發病或病情加重，但有關妊娠期間狼瘡活動是否更加常見的研究結果並不一致。新觀點認為，妊娠期間狼瘡活動可能與妊娠前停止所有治療有關。

　　LN活動是妊娠禁忌證 SLE可累及全身各重要器官，最常見的是LN。LN活動對母嬰均有不良影響，是妊娠禁忌證，因此通常推薦在LN緩解超過6個月後開始妊娠，以避免腎炎惡化及流產或死產風險。妊娠期間應密切監測LN是否活動。

　　抗Ro、La抗體可致新生兒狼瘡綜合征 狼瘡患者的抗Ro和（或）抗La抗體常陽性，在妊娠16周後可通過胎盤傳遞給胎兒，出現母嬰傳播。胎兒出生後可發生新生兒狼瘡綜合征，表現為一過性狼瘡樣皮疹、完全性房室傳導阻滯、血細胞減少、肝功異常等。嚴重並發症為先天性心髒傳導阻滯 （CHB），死亡率高達20%，存活者多需要置入永久性心髒起搏器。胎兒出生後6個月內母體來源的自身抗體完全降解，病情隨之緩解，然而3度房室傳導阻滯不可逆轉。

　　狼瘡患者產科並發症發生率高 狼瘡患者妊娠時高血壓發生率高達25%，常導致先兆子癇、宮內發育遲滯（IUGR）等產科並發症發生率增高。部分狼瘡患者合並抗磷脂抗體綜合征（APS），表現為血栓、習慣性流產、宮內發育遲緩和早產。

　　因此，狼瘡患者計劃妊娠前須慎重考慮，最佳條件為：無重要髒器受累、病情穩定至少半年以上、潑尼鬆用量小於10 mg/d、停用各種妊娠期間禁用的免疫抑製劑半年以上、腎功能正常、尿蛋白陰性（24h尿蛋白小於0.5 g）、抗磷脂抗體轉陰3個月以上。

　　狼瘡患者計劃妊娠前需要與風濕科醫師充分溝通，在妊娠前，應完善體格檢查、血壓測定，以及血常規、肝腎功能、尿常規、尿沉渣、24小時尿蛋白定量、補體水平、抗核抗體[包括抗dsDNA抗體和抗可提取性核抗原（ENA）抗體]、抗磷脂抗體等實驗室檢查。

　　問題五

　　狼瘡患者妊娠丟失或早產的風險如何，分娩方式及分娩過程有無特殊要求？

　　妊娠早期狼瘡活動致妊娠丟失增加 妊娠丟失包括流產、胎死宮內和死產。總體而言，約有20%的狼瘡妊娠會發生流產和死產。流產是指妊娠28周前妊娠物的丟失，而妊娠28周後胎兒宮內死亡稱為胎死宮內。有研究報告，狼瘡患者在妊娠20周後的流產風險增加。妊娠丟失的兩個最重要的因素是狼瘡活動度增加和APS。

　　希臘一項研究顯示，8例嚴重狼瘡活動患者中有6例（75%）發生了胎兒丟失，而無狼瘡活動者丟失率為14%，非狼瘡妊娠者丟失率僅為5%。美國約翰斯·霍普金斯（Johns Hopkins）狼瘡研究中心報告，狼瘡活動度增加並不影響流產率，但可使死產率升高3倍。狼瘡活動發生的時間影響妊娠丟失率，其中妊娠早期的狼瘡活動所致危險最大。妊娠早期蛋白尿、低血小板血症和高血壓分別是妊娠丟失的獨立危險因素，具上述任何一種危險因素者的妊娠丟失率達30%～40%。

　　早產是狼瘡患者妊娠期最多見並發症 早產是指妊娠37周前分娩。狼瘡妊娠患者早產發生率約為33%。引起早產的原因包括子癇前期、胎盤功能減退和早產胎膜早破，其中早產胎膜早破是導致狼瘡患者早產的主要原因，如出現上述情況須密切監護。盡管多數早產都是自然發生，但也有部分是為了保護母親或胎兒健康的醫源性早產。

　　早產發生的危險因素包括妊娠前和妊娠期狼瘡活動、使用大劑量潑尼鬆和高血壓。疾病臨床活動程度較高和血清學活動度較高是預測早產的兩個主要因素。血清學活動是指抗dsDNA水平升高、C3或C4水平降低。約翰斯·霍普金斯狼瘡研究中心報告，妊娠期狼瘡活動者66%發生早產，而無狼瘡活動者早產率為32%。17%的狼瘡活動患者在妊娠24～28周分娩，而無狼瘡活動者該發生率僅為6%。

　　分娩方式根據病情而定 在妊娠滿37周後，若患者病情穩定或輕度活動且無陰道分娩禁忌時，可陰道分娩。

　　當妊娠37周前出現狼瘡活動時，應全麵評估疾病活動程度和胎兒情況，根據病情可增加糖皮質激素用量以控製病情，如病情能獲得有效控製，則可在密切監測下盡量延長孕周以增加胎兒存活可能性及減少早產兒並發症；當大劑量糖皮質激素治療仍難以控製病情或需要加用免疫抑製劑時，可考慮終止妊娠，分娩方式宜選擇剖宮產。當發生狼瘡重度活動而妊娠周數尚早且胎兒存活可能性很小時，應以治療母體疾病為主（如放棄胎兒），可考慮在病情穩定後引產經陰道分娩。