類風濕關節炎(RA)發病機製複雜，腫瘤壞死因子(TNF)在疾病發生發展、局部炎症發生和組織損傷中發揮作用，已成為重要治療靶點。自20世紀90年代起，國外幾種抗TNF治療生物製劑相繼研發成功，被批準用於治療RA。但TNF既是重要的炎性細胞因子，又是機體維持正常免疫平衡、對抗感染、監視抑製腫瘤生長的生理性細胞因子，如受到過度抑製則可能發生一些與感染、腫瘤相關的不良反應，還可能出現異體蛋白激發的超敏反應等。因此，抗TNF治療的安全性備受關注。
2001年，英國風濕病學會（BSR）發布了關於抗TNF製劑在RA中應用的指南，並於2005年更新。這些指南指出應用抗TNF製劑時應警惕可能的副作用，並對產生不良反應時的處理作出推薦。由於近年不斷出現大量新的關於生物製劑的信息，BSR和英國風濕病衛生專業人員協會（BHPR）的專家組在彙總分析相關證據後發布了關於抗TNF治療RA安全性的指南，去年年底發表於《風濕病學（牛津）》[Rheumatology（Oxford）2010，49（11）：2217]雜誌。與既往指南不同的是，該指南既適用於第一代（依那西普、英夫利昔單抗、阿達木單抗）也適用於第二代抗TNF製劑（賽妥珠單抗、戈利木單抗等）。筆者複習國內《英夫利昔單抗治療類風濕關節炎和強直性脊柱炎的參考意見》[《中華風濕病學雜誌》2009，13（4）：279]、《依那西普治療類風濕關節炎和強直性脊柱炎的專家建議》[《中華內科雜誌》2010，19（6）：546]等相關文獻，結合個人意見對該指南作一解讀。
結核感染
1. 抗TNF製劑可能會使結核感染的風險升高。在開始抗TNF治療前，須對患者篩查分枝杆菌感染，包括仔細詢問結核病史、家族史、接觸史、治療情況和詳細查體，並行X線胸片檢查，還可進一步行CT檢查，同時行結核菌素純蛋白衍生物（PPD）皮膚試驗。我國PPD陽性標準為硬結直徑≥10 mm。盡管PPD試驗有較多局限性，但對強陽性或新近轉陽者仍應提高警惕。
2. 對有結核病史、已接受過標準抗結核治療且目前無結核活動者，可應用抗TNF製劑。
3. 對活動性結核患者，應首先以標準抗結核方案充分治療，待結核控製後再酌情考慮開始抗TNF治療。
4. 對既往結核未經充分治療、結核低活動性的患者，或可能有結核潛在感染的高危人群，在進行抗TNF治療前須單用異煙肼或聯合用藥（異煙肼、利福平、乙胺丁醇）以行預防性抗結核治療。
5. 對所有開始接受抗TNF治療者，均應監測結核感染或結核活動，定期密切隨訪（如每3～6個月複查X線胸片）直至停藥6個月後。在治療期間，如發現患者有結核感染症狀應停用抗TNF製劑，同時啟動抗結核治療，待臨床狀況允許時可繼續抗TNF治療。
病毒性肝炎
1. 目前尚無慢性乙型肝炎和丙型肝炎患者應用抗TNF製劑的長期安全性數據，但有研究顯示，部分接受抗TNF治療的乙肝患者出現病毒血症惡化、肝酶升高、黃疸等不良反應，因此，對病毒性肝炎特別是乙肝患者用藥仍須謹慎。
2. 開始抗TNF治療前應篩查乙肝感染高危因素，對高危人群行乙肝相關檢測，包括乙肝病毒標誌物、轉氨酶、外周血病毒載量等，對HBsAg陽性者應行風險收益評估。
3. 根據我國情況，肝功能正常的單純HBsAg陽性者、肝功能正常的小三陽[HBsAg（+）、HBsAb（-）、HBeAg（-）、HBeAb（+）、HBcAb（+）]且HBV DNA＜103 copies/ml者，可酌情接受抗TNF治療，但須密切隨診。
4. 對於急性病毒性肝炎、大三陽[HBsAg（+）、HBsAb（-）、HBeAg（+）、HBeAb（-）、HBcAb（+）]、HBV DNA＞103 copies/ml、乙肝致肝功能異常[丙氨酸氨基轉移酶（ALT）或天冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高超過正常上限2倍]患者，應首先行抗病毒和保肝治療，待病情穩定後再行抗TNF治療。
5. 所有HBsAg陽性者在應用抗TNF製劑時，應每1～3個月監測1次肝功能及HBV DNA水平。治療期間一旦發現新的損傷如肝功能異常、病毒滴度上升等應立即停藥，行抗病毒和保肝治療。
6. 雖然目前研究數據表明，抗TNF治療對丙肝感染無危害，但丙肝感染者接受抗TNF治療仍應謹慎，密切監測轉氨酶及HCV複製情況。
HIV感染
人類免疫缺陷病毒（HIV）感染在我國並非少見，因此，在開始抗TNF治療前亦應篩查HIV感染高危因素，對高危人群行HIV檢測。對HIV陽性者考慮開始抗TNF治療前，須對風險收益進行評估。當HIV感染已控製、無嚴重免疫係統破壞時可考慮抗TNF治療，但應同時行高強度抗病毒治療。在用藥過程中嚴密監測病毒載量及CD4細胞計數，並根據結果適當調整治療方案。
其他感染性疾病
1. 有研究表明，接受抗TNF治療者發生嚴重細菌感染和機會感染的風險升高。因此，嚴重活動性感染患者不應接受抗TNF治療；應用抗TNF製劑期間，出現嚴重感染時應立即停用，感染治愈後可繼續用藥，並密切隨診。
2. 對高感染風險人群，應評價風險收益、慎用抗TNF製劑。在治療過程中，一旦懷疑有非典型和機會感染，應立即停用抗TNF製劑，並考慮早期抗特殊細菌或真菌治療。
3. 接受抗TNF治療者可能發生病毒感染，如水痘、帶狀皰疹，針對前者可考慮應用免疫球蛋白，而對於後者可采用傳統治療。
4. 接受抗TNF治療者應注意飲食衛生。
手術
對於接受抗TNF治療的RA患者，應權衡停用抗TNF製劑預防術後感染的收益與停藥後圍手術期RA病情活動的風險。如圍手術期須停用抗TNF製劑，應在停用藥物的3～5個半衰期後進行手術。在未發生術後感染且傷口愈合良好時，可繼續抗TNF治療。
疫苗接種
不推薦接受抗TNF治療者接種活疫苗。在應用抗TNF製劑期間患者可接種流感疫苗、肺炎球菌多糖疫苗、乙肝疫苗，體內可產生相應保護性抗體，但抗體滴度和保護作用可能會減弱（尤其在同時應用甲氨蝶呤時）。因此，如須對高危人群接種疫苗，最好在抗TNF治療前進行。
腫瘤
目前尚不明確是否抗TNF治療可使實體腫瘤及淋巴增殖性疾病發生率升高或使腫瘤複發，但其可能增加皮膚癌風險，因此仍須警惕。抗TNF製劑禁用於有淋巴瘤病史者。對有其他實體瘤病史或有腫瘤高風險者，應慎重使用。抗TNF治療對癌前病變的影響尚不明確，對此類患者亦應慎用，用藥期間應密切監測惡性腫瘤相關臨床征象。在抗TNF治療中，如臨床懷疑腫瘤，應立即停藥並行相關檢查。
其他
值得一提的是，《BSR和BHPR關於類風濕關節炎抗TNF治療安全性指南》未涉及抗TNF製劑的注射部位反應或輸液反應。皮下注射時（如依那西普、阿達木單抗）局部反應較常見，多為輕中度，無須特殊處理，個別患者須停藥並對症治療。靜脈輸注時（如英夫利昔單抗）可能會發生不同程度輸液反應，如發熱、寒戰、皮膚紅斑、血壓波動、胸悶、呼吸困難，不足1%的患者出現嚴重輸液反應，甚至過敏性休克。一旦發生應立即停液，予抗組織胺藥物、糖皮質激素，並密切監測生命體征、積極處理。盡管眾多臨床試驗證實抗TNF治療的療效和患者耐受性較好，但其也可能導致多種不良反應，有時甚至危及生命。抗TNF製劑在我國應用僅5年餘，其遠期療效及不良反應仍值得不斷總結。
