摘要

患者男性37歲，因“接受免疫抑製治療近2個月，咳嗽、咳痰半月餘，胸悶、氣促8天”入院。患者以係統性紅斑狼瘡（SLE）、狼瘡性腎炎接受甲潑尼龍（MP）、黴酚酸酯（MMF）＋他克莫司（FK506）治療，10餘天後出現咳嗽、咳黃色膿痰、左側胸痛、呼吸困難且進行性加重。本院診斷為急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），卡氏肺孢子菌肺炎（PCP）。經維持MP 治療，繼續以複方磺胺甲噁唑+米卡芬淨治療有效。該病曆提示，1.對於免疫缺陷患者，痰液、支氣管肺泡灌洗液或支氣管鏡活檢病原體染色檢查是診斷PCP的金標準，以檢出包囊或滋養體為診斷依據；2.短期用糖皮質激素發生不良反應的可能性相對較小，治療益處可能超過其風險；3.對於臨床中高度懷疑PCP而不能耐受支氣管肺泡灌洗的患者，可予診斷性治療，並根據CD4⁺細胞計數CD4⁺/CD8⁺比值調整免疫抑製劑。

病史簡介

　　患者男，37歲，主因“接受免疫抑製治療近2個月，咳嗽、咳痰半月餘，胸悶、氣促8天”入院。

　　患者約2個月前被診斷為“係統性紅斑狼瘡（SLE）、狼瘡性腎炎”，應用甲潑尼龍（MP） 40 mg/d治療5天後，加用黴酚酸酯（MMF，1.5 g/d）＋他克莫司（FK506，2 mg/d），1周後FK506加量至3 mg/d。10餘天後出現咳嗽、咳黃色膿痰、左側胸痛，呈進行性加重，隨後有呼吸困難、氣促，外院胸片示“左上肺外帶小圓形結節影、支氣管炎”，胸部CT示“雙肺多發感染性病灶”，查FK506血藥濃度8.7 ng/ml，血小板84×10⁹/L，尿蛋白（+＋），尿隱血（＋），未予特殊治療，症狀漸加重。2天前患者感呼吸困難、左側胸痛及氣促明顯，故入院。

體格檢查及輔助檢查

　　體溫37.5℃，血壓132/85 mmHg，呼吸45次/分，心率98 次/分，脈搏血氧飽和度（SpO₂）75%（未吸氧）。急性病容，呼吸急促，雙下肺呼吸音減弱，聽診左中下肺可聞及少量濕音。雙下肢未見水腫。

　　胸片（圖1）：雙肺炎症伴滲出性改變，左側胸腔積液。

　　肺部CT（圖2）：雙肺炎症伴水腫，左側胸腔積液；左肺上葉團塊狀高密度影，考慮炎症可能大；右側胸膜增厚。

　　圖1 入院時胸部X片示雙肺炎症伴滲出性改變，左側胸腔積液

　　圖2 入院時胸部CT示雙肺磨玻璃樣改變，左上肺見團塊狀高密度影，主動脈結上方見小片狀無肺紋理區

　　圖3 肺泡灌洗液吉姆薩染色見含6個滋養體的肺孢子蟲包囊

　　圖4 入院第8天胸部CT示左肺上葉多發囊狀無肺紋理區，雙側氣胸，前上縱隔氣腫

　　圖5 治療期間CD4+、CD8+細胞計數及比值變化 　　實驗室檢查

　　尿液：尿沉渣紅細胞計數 18萬/ml、多形型，尿蛋白定量0.3 g/24h（尿量1300 ml）。

　　血液：血紅蛋白116 g/L，白細胞 7.9×10⁹/ L，淋巴細胞 10%，血小板 102×10⁹/L，C反應蛋白（CRP）208 mg/L，白蛋白 27.3 g/L，球蛋白 15.9 g/L；乳酸脫氫酶600 U/L；空腹血糖 8 mmol/L，鈉 129 mmol/L，總二氧化碳 20 mmol/L，肌酐 82 μmol/L，尿素氮 20 mmol/L。

　　血氣分析[吸入氧濃度（FiO2）100%]：氧分壓（PO₂）196 mmHg，二氧化碳分壓（PCO₂）34.9 mmHg，乳酸（Lac）1.0 mmol/L，pH 7.483。

　　免疫學檢查：CD4+細胞 48個/μl[正常值（651.3±273.6）個/μl]，CD8+細胞 199 個/μl[正常值（452.62±210.83）個/μl]，CD4+/CD8+比值 0.24（正常值1.56±0.58），調節性T細胞2 個/μl[正常值（33.2±9.4）個/μl]。

診療經過

　　本例患者原發病明確診斷為SLE、狼瘡性腎炎，在大劑量免疫抑製劑治療中出現咳嗽、咳黃色膿痰、胸悶、氣促，入院後發現其處於嚴重免疫缺陷狀態，伴發熱，結合CT表現，考慮為肺部感染。

　　立即停用MMF、FK506， MP劑量從靜脈滴注40 mg/d減為16 mg/d，患者體溫漸升高，其發熱、心率呼吸增快等臨床特點符合全身炎症反應綜合征（SIRS）。血氣分析示氧合指數僅196，急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）診斷成立。予以雙水平氣道正壓（BiPAP）無創機械通氣、經驗性抗感染治療（頭孢呱酮/舒巴坦、莫西沙星、奧硝唑、米卡芬淨、複方磺胺甲唑）、連續腎髒替代治療（CRRT）以及腸內營養，並予以血漿、白蛋白、胸腺肽、質子泵抑製劑、胰島素等治療。

　　入院第4天病情穩定後行纖維支氣管鏡肺泡灌洗，灌洗液吉姆薩染色見含6個滋養體的包囊（圖3），第8天複查肺部CT見雙肺囊性病變明顯，伴氣胸、縱隔氣腫形成（圖4）。本例可明確診斷為卡氏肺孢子菌肺炎（PCP）。維持MP 16 mg/d治療，繼續以複方磺胺甲唑聯合米卡芬淨治療。

　　經上述治療後CRP恢複正常，多次血和痰培養均為陰性。因患者體溫和白細胞計數較高，故將MP加量[80 mg/d×3 d，40 mg/d×5 d，隨後口服MP 24 mg/d×6 d，以16 mg/d維持]。此後患者體溫和白細胞計數漸降下降。入院第17天完全停止CRRT，尿量和腎功能正常。第28天患者出院，口服潑尼鬆10 mg/d。

　　2周後複查，無咳嗽、咳痰，體溫正常，尿量1500 ml/d，血常規、肝腎功能、CRP均正常，白蛋白47 g/L，仍有少量蛋白尿及鏡下血尿，肺部CT示雙肺囊性病變明顯縮小、縱隔氣腫完全吸收。

診斷卡氏肺孢子菌肺炎（PCP），急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。

分析討論

免疫缺陷患者中PCP的診斷方法

　　導致免疫缺陷患者肺部感染的常見病原體有細菌（包括結核杆菌）、真菌、支原體、衣原體、病毒（包括巨細胞病毒）和耶氏肺孢子蟲等，患者可表現為相似的臨床綜合征，如未及時治療病情均可能迅速惡化，故早期診斷和及時治療非常重要。積極尋找病原學證據是早期明確診斷和指導治療的關鍵。病原體染色檢查是診斷PCP的金標準，目前仍以檢出包囊或滋養體為診斷依據。取材主要來源於痰液、支氣管肺泡灌洗液或支氣管鏡活檢，上述方法檢出率依次增加，但支氣管活檢損傷大、危重患者不易耐受，支氣管肺泡灌洗液檢查成為臨床常用方法，其敏感性為49%～79%，特異性為99%。對於臨床懷疑PCP者應在病情允許情況下盡早行病原體檢查。但本例未檢出典型的含8個滋養體的肺孢子蟲包囊，可能與入院後接受米卡芬淨治療有關，因為其可破壞肺孢子蟲包囊壁導致包囊溶解。

糖皮質激素在PCP中的作用

　　糖皮質激素對PCP輔助治療有重要意義。臨床研究表明，應用糖皮質激素可減少藥物性皮疹發生、改善低氧血症、減輕肺纖維化、減少機械通氣、降低死亡率。

　　盡管早期應用糖皮質激素有諸多益處，但糖皮質激素及其他免疫抑製劑為導致非人類免疫缺陷病毒（HIV）感染者出現免疫缺陷、CD4+細胞計數低下從而發生PCP的直接原因，且其副作用如消化道出血、肝損害、高血糖、精神異常、機會性感染仍不可忽視。因此有研究者認為，短期用藥發生不良反應的可能性相對較小，治療益處可能超過其風險。本例患者肺部感染表現為ARDS，似乎有應用小劑量糖皮質激素的指征，且應用小劑量MP後臨床症狀及各指標明顯改善，一定程度上佐證了糖皮質激素對PCP的輔助治療作用。

T細胞亞群或可作為PCP診治線索

　　普通感染患者的外周血T細胞亞群CD4+細胞計數及CD4+/CD8+比值多為正常，而PCP患者CD4+細胞計數及CD4+/CD8+比值常低於正常範圍或在正常低值。

　　對臨床中高度懷疑PCP而不能耐受支氣管肺泡灌洗的患者，可予診斷性治療，並根據T細胞亞群進一步調整免疫抑製劑。觀察本例患者發現，入院時其CD4+細胞計數明顯低下、CD4+/CD8+降低，而減小免疫抑製劑用量後，兩種淋巴細胞計數均回升，但CD4+/CD8+進一步降低；MP加量後，CD4+細胞計數反而進一步回升，而CD8+細胞計數降低，CD4+/CD8+回升（圖5）。但治療前後外周血淋巴細胞計數和比值的變化對PCP是否具有致病意義，以及如何根據T細胞亞群實時調整糖皮質激素的使用，仍有待深入研究。

總結

　　本例SLE患者在使用免疫抑製劑治療過程中，未常規監測免疫功能，導致繼發性免疫功能缺陷和PCP，在接受複方磺胺甲噁唑聯合米卡芬淨治療及MP輔助治療後，病情得到控製。由於炎症反應在PCP發病中有重要作用，故糖皮質激素對此類患者的確具有輔助治療作用，但對於非HIV感染的免疫缺陷患者，在繼發PCP後使用糖皮質激素的時機、劑量、療程及減撤藥方案均待更多隨機對照臨床研究明確，對不良反應的監測和預防也不容忽視。