病曆摘要
患者男，21歲，因“反複發熱、咳嗽、咳痰4個月，痰中帶血伴皮膚瘀點瘀斑1個月”入院。
患者4個月前受涼後出現鼻塞、流涕、鼻衄，伴低熱、咳嗽、咳痰，服“感冒藥”後好轉，之後反複出現上述症狀。2個月前發熱加重，體溫達39℃，咳膿痰，抗感染治療無效。1個月前出現痰中帶血，當地醫院查血白細胞（WBC）13.4×109/L，中性粒細胞（N）85.8%，結核抗體（＋）；痰找抗酸杆菌（－）；胸部CT示雙肺多發片狀、斑片狀結節及空洞樣病變，左側少量胸腔積液伴胸膜增厚，考慮為肺結核，予異煙肼、利福黴素、吡嗪酰胺及乙胺丁醇治療半月，患者症狀無緩解，並逐漸出現右肘部皮膚破潰、右下肢膝關節疼痛及四肢遠端多發瘀點瘀斑、水皰及潰瘍。左側胸腔穿刺查胸腔積液示：血性液體，利凡他試驗（＋），WBC 3.2×109/L，N 62%，淋巴細胞（L）30%。纖維支氣管鏡檢查見左主支氣管下段後壁黏膜結節樣隆起，病理為慢性炎症改變伴壞死，周圍見少量類上皮細胞及多核巨細胞。強化抗結核及抗感染治療（替考拉寧、萬古黴素、莫西沙星、奧硝唑等）效果不佳。2天前患者出現右側手指融合性水皰，體溫持續39℃，乏力、氣促明顯，遂來我院就診，胸部CT示雙肺炎症伴胸腔積液，以左肺為主（圖1），考慮肺部真菌感染，收入院。
患者自發病以來，精神、睡眠差，消瘦。
體格檢查
體溫39.1℃，呼吸25次/分，脈搏105次/分，血壓100/50 mmHg。精神萎靡，呼吸較急促，輕度貧血貌，四肢遠端見散在瘀點瘀斑，雙側肘部、臀部及骶尾部多處皮膚破潰結痂，手指見水皰融合，直徑約2 cm（圖2）。左眼球結膜稍充血，口腔有潰瘍。左肺呼吸音稍低，可聞及少許濕音。右膝關節活動受限，右側上、下肢輕度水腫。
診療經過
查血常規：紅細胞（RBC）3.81×1012/L，WBC 19.1×109/L，N 83.3%，血紅蛋白（Hb）87 g/L，血小板（Plt）527×109/L。尿RBC（＋）。血沉（ESR）124 mm/1h，C反應蛋白（CRP） 166.8 mg/L。肝功能：總蛋白 63 g/L，白蛋白21 g/L，球蛋白42 g/L。腎功能正常。血清1、3－D葡聚糖抗原檢測（G試驗）、半乳甘露聚糖抗原檢測（GM試驗）陰性。類風濕因子（RF）212 IU/ml。
初步考慮為肺部真菌感染，予卡泊芬淨後患者體溫無下降。因痰培養為金黃色葡萄球菌，膿皰液培養見革蘭陽性球菌，並考慮肺內混合性感染，改用利奈唑胺、亞胺培南、磺胺甲唑等抗感染，症狀無改善。
進一步查胞漿型抗中性粒細胞胞漿抗體（cANCA）（＋），蛋白酶3（PR3）308.3 RU/ml。外院活檢組織病理複片：為支氣管壁組織，黏膜鱗狀上皮化生，部分黏膜破潰，見大片凝固性壞死，壞死組織中變性中性粒細胞較多，與非壞死黏膜固有層交界處見大量增生組織細胞和少量多核巨細胞。右小腿外側皮膚活檢病理：組織呈凝固性壞死,散在少量中性粒細胞浸潤。結合上述結果及臨床表現，考慮為韋格納肉芽腫（WG），累及肺髒、皮膚及鼻腔等部位。
最終診斷
韋格納肉芽腫（WG），累及肺髒、皮膚及鼻腔等部位。
予甲潑尼龍（80 mg q8h，5天後逐漸減量）、環磷酰胺[（CTX）0.8 g 靜脈滴注，1周後改為0.6 g]及羥氯喹（0.2 g口服Bid）。
患者精神好轉，體溫降至正常，痰中帶血、皮膚瘀點瘀斑明顯緩解，右手水皰結痂愈合。複查ESR 13 mm/1h，高敏CRP（hs-CRP）4.9 mg/L，cANCA（＋），PR3 120.4 RU/ml，胸部CT平掃示雙肺病變吸收（圖3）。患者出院，繼續應用甲潑尼龍52 mg/d、羥氯喹0.2 g Bid及CTX 1.0 g q4w。
分析討論
診斷
WG是一種侵犯多係統（主要為上、下呼吸道和腎髒）的壞死性肉芽腫性血管炎，病變累及小動脈、靜脈及毛細血管，病理以血管壁炎症為特征。
美國風濕病學會（ACR）1990年提出了WG分類診斷標準：① 鼻或口腔炎症，痛或無痛性口腔潰瘍，膿性或血性鼻腔分泌物；② X線胸片示結節、固定性浸潤灶或空洞；③ 鏡下血尿（RBC＞5個/HP）或有紅細胞管型；④ 病理檢查見動脈壁、動脈周圍或血管外部位有肉芽腫性炎症。滿足2項或以上可診斷為WG。該例符合以上4項，WG診斷成立。
WG常以鼻黏膜和肺部局灶性肉芽腫性炎症首發，繼而進展為血管彌漫性壞死性肉芽腫性炎症，有以下特征：① 臨床表現 常為鼻和副鼻竇炎、肺部多發病變及進行性腎功能衰竭，可累及關節、眼、皮膚，亦可侵及心髒、神經係統及耳等；②實驗室檢查 通常ESR＞100 mm/1h，CRP明顯升高，Hb降低，WBC、Plt升高，特異性指標為ANCA，cANCA診斷意義最大，對活動性係統性WG敏感性達90% ～95%，特異性為90%；③ 胸部影像學表現 多發結節影，或伴空洞（尤其直徑＞2 cm時），出血時可有暈征，病灶變化較大，有胸膜滲出影、淋巴結腫大等；④ 典型炎性病理學改變。
病理診斷的特征及局限
WG典型的炎性病理表現為壞死、肉芽腫和血管炎。僅30%~50%鼻和副鼻竇病理組織中可見三者有重疊，3%～16%有完整的三聯征。支氣管活檢確診率不足7%，但開胸或經胸腔鏡肺活檢組織中，約90%可見三聯征。盡管如此，支氣管鏡檢查及活檢對排除細菌、分枝杆菌或真菌感染仍有價值，因上述感染可有類似WG的表現或使WG惡化。WG腎病以局灶性節段性腎小球腎炎為特征，腎活檢更易得到支持WG的結果，但不常應用。
誤診原因
本例患者入院前曾多次就診，被診斷為肺結核和細菌性肺炎，接受長期抗結核治療和大劑量抗生素治療。入住本院之初，因全身情況差、高熱、痰中帶血、WBC升高，結合胸部多發腫塊伴壞死性巨大空洞的影像學表現及抗感染治療無效，考慮為肺部真菌合並細菌感染，而對皮膚表現，曾考慮為合並膿毒症，因此予抗真菌及細菌治療，但患者對治療無反應。此時及時檢查ANCA，並結合臨床特點、胸部影像學改變以及病理結果，診斷為WG。給予患者大劑量糖皮質激素和免疫抑製劑治療後，臨床症狀及各項指標明顯改善。
引起肺部空洞的病變以感染最常見，如結核杆菌、曲菌感染及肺膿腫、寄生蟲病、卡氏肺孢子蟲肺炎（PCP）等，其次為轉移性腫瘤、淋巴瘤，其他如血管炎等。如本例患者，表現為發熱、WBC升高，病理結果見肉芽腫及壞死，易被誤診為結核杆菌或真菌感染；但病變累及眼、口腔、鼻竇、肺、皮膚、腎、關節等多髒器，診斷時應考慮係統性疾病。
忽略疾病表現的整體性，容易導致診斷思路狹窄，出現誤診。本例患者曾於多家醫院就診而未能及時明確診斷，反映了臨床醫師目前對複雜小血管炎病變的認識尚不足。
治療
WG的治療分為誘導緩解和維持緩解。在誘導緩解期，糖皮質激素聯合CTX為標準的治療方案；維持緩解期則應用小劑量糖皮質激素聯合免疫抑製劑。
CTX可顯著延長WG患者的生存期。近年循證醫學證據表明，潑尼鬆7.5 mg/d維持18個月較早停藥療效好，可減少複發。在早期ANCA相關性血管炎緩解期，小劑量潑尼鬆聯合甲氨蝶呤或硫唑嘌呤為合理選擇。對複發或有CTX禁忌證患者，來氟米特、嗎替麥考酚酯可替代免疫抑製劑治療。cANCA水平、ESR和CRP與疾病活動相關，對判斷病情活動、預測複發有重要價值。調整治療方案應結合對臨床複發證據及血沉水平的密切監測。
