約翰・H・斯通等 美國馬薩諸塞總醫院內科風濕、變態反應和免疫學專業等
病曆報告
約翰・H・斯通醫師：一名26歲婦女因雙側頸部腫痛到本院風濕病門診就診。
她的身體一直不錯，直到大約3個月前出現口幹和口渴次數增加。2周後，病人出現頦下腫脹伴局部壓痛、吞咽痛（吞咽固體食物時重於吞咽流質）和食欲下降。症狀出現後大約4周，她到一位醫師處就診。醫師給她開具了頭孢氨苄處方，但病情沒有改善。病人在後來的2周裏出現雙耳疼痛。在到本院評估前7周，她前往馬薩諸塞眼耳專科醫院急診室就診。
在那裏檢查時，病人的生命體征正常。前鼻鏡檢查顯示鼻中隔輕微偏曲以及鼻甲輕度水腫。下頜下腺對稱性增大，不規則，有圓形突起和壓痛。顳頜關節有輕度不適，左側重於右側。其餘體檢和喉部纖維光導內鏡檢查結果正常。血漿鈉水平為132 mmol/L（參考範圍135～145 mmol/L），其他實驗室檢查結果（包括全血細胞計數、其他電解質水平和肝腎功能試驗）正常。靜脈使用造影劑後的頸部計算機體層攝影（CT）顯示，增大的下頜下腺以及腮腺信號顯著增強，它們都呈結節狀。未觀察到涎石或涎管結石（sialodocholiths）。雙側下頜第三磨牙部分阻生，周圍組織存在牙周病變 。醫師給病人開具了布洛芬的處方，患者可按需服用。
10天後，醫師為病人實施了左右下頜下腺的細針抽吸術。細胞學檢查顯示標本上細胞稀疏，有多種形態的淋巴樣細胞和正常的唾液腺組織，沒有惡性細胞。
在細針抽吸後2周，病人到本院的感染病門診就診。醫師獲得了病人的其他病史。病人出生在摩洛哥的一個市區，到本院就診前22個月移居美國，據說那時的胸部X線片正常。就診前6個月，她的結核菌素皮膚試驗曾為陽性。病人不知道自己以前是否接種過卡介苗（BCG）。醫師建議病人使用異煙肼進行預防性治療，但她拒絕治療。病人在過去的2個月裏，因為存在與進食和吞咽食物相關的不適，體重減輕了7 kg。病人與丈夫及上學的年幼子女住在一起，從事銷售工作。她不吸煙，不飲酒，也不使用違禁藥物。她報告沒有接觸過任何病人，也沒有飲用過未經巴氏消毒的牛奶，最近未曾旅行。病人沒有服用任何其他藥物，也沒有過敏史。醫師檢查時發現，她的下頜下腺有壓痛、堅硬而且增大（直徑為3～4 cm）。沒有頸部、腋下或腹股溝淋巴結腫大。其餘體檢結果正常。
全血細胞計數結果正常，電解質、鈣、葡萄糖、總蛋白、白蛋白、膽紅素、免疫球蛋白和血管緊張素轉換酶的血清水平也正常。肝腎功能的檢測結果和尿液分析也正常。EB（Epstein-Barr）病毒和巨細胞病毒的檢查結果符合過去曾有感染。乙型肝炎表麵抗體檢測結果也呈陽性，但抗原檢測的一項試驗陰性，人類免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、布氏杆菌和梅毒檢測結果也都陰性。胸部X線片也正常。在未使用造影劑情況下實施的頸部磁共振成像檢查顯示有小的非特異性淋巴結。下頜下腺突出，沒有局灶性腫物。病人被給予10天療程的青黴素治療。
12天後，病人前往口腔及頜麵外科門診就診。病人有廣泛的牙蝕斑誘發的中度齦炎和牙周炎，兩顆下頜磨牙為阻生牙。擠壓唾液腺時未觀察到膿性分泌物。全景X線片顯示沒有齲齒或骨異常。醫師給予病人2周的阿莫西林―克拉維酸治療。
2周後，病人到風濕科門診就診。病人報告口渴、口腔幹燥、眼幹、陰道幹燥、輕度掉發以及體重減輕10 kg。她沒有關節痛、無力、脫發、光過敏、頰部紅斑、口腔或舌部潰瘍、淋巴結腫大、氣短、胸痛、發熱或盜汗。她的月經正常。她的母親患有2型糖尿病和甲狀腺功能不全，她的父親有過敏史，她的兄弟姐妹和子女均健康。
體檢時，病人的生命體征正常，體重為55 kg。病人沒有皮膚增厚、指端硬化、甲床毛細血管擴張、指尖凹陷或滑膜炎，而且沒有雷諾現象的指征。她的口咽部幹燥，唾液池減少。下頜下腺對稱性增大並有輕度壓痛。包括頭發在內的其餘（腮腺、舌下腺和甲狀腺，頸部、鎖骨上、腋下和腹股溝淋巴結鏈以及眼）檢查結果均正常。血清和尿的蛋白電泳檢查正常，血清免疫球蛋白以及血清和尿液的遊離輕鏈水平也正常。抗核抗體檢測結果陽性，滴度為1:160，斑點型，SSA（Ro）、SSB（La）、雙鏈DNA的抗體和類風濕因子的檢測結果均陰性。補體C3水平為81 mg/dl（參考範圍86～184 mg/dl），C4水平為11 mg/dl（參考範圍20～58 mg/dl）。
醫師在同一天再次進行雙側下頜下腺的細針抽吸。細胞學檢查顯示沒有惡性細胞。流式細胞儀檢查顯示B細胞和T細胞正常。革蘭染色和抗酸杆菌染色顯示沒有微生物，並且杆菌、分支杆菌和厭氧菌培養都無細菌生長。
醫師實施了一項診斷性操作。
鑒別診斷
斯通醫師: 這名來自摩洛哥的既往健康的26歲婦女，因口渴和雙側頸部下頜下腺增大4個月就診（圖1）。我們能否回顧一下影像學檢查結果？
保羅・A・卡魯索醫師: 使用造影劑後的頸部CT顯示，下頜下腺和舌下腺有大體對稱的增大和明顯的信號增強（圖2A），右側重於左側（圖2B）。兩側腮腺雖然大小正常，但信號都有明顯增強。掃描顯示無孤立性腫物、涎石、涎管結石、導管擴張、毗連的蜂窩織炎、膿腫、囊腫、顯著的根尖周圍或牙周病變或淋巴結腫大。CT掃描沒有將淚腺包括在內。
斯通醫師: 我負責這例病人的治療並且知道她的診斷。有這樣一條規則，即許多有趣的內科鑒別診斷需要考慮感染、惡性病和免疫學原因，她的情況也不例外。我將在上述每一個疾病範疇內考慮最可能的診斷。
感染性疾病
感染性疾病評估的主要焦點是排除結核病――特別是分支杆菌性頸部淋巴結炎。淋巴結炎是肺外結核病的最常見臨床表現。然而，除了體重減輕（似乎有其他解釋）外，病人沒有全身症狀，尤其是發熱。此外，影像學檢查集中在下頜下腺而非淋巴結異常上，兩次細針抽吸標本都未顯示任何肉芽腫性炎症或抗酸杆菌的證據。
腫瘤性疾病
對於一例長期下頜下腺腫脹的病人，必須排除多種良性和惡性腫瘤1。與腮腺腫瘤（85%為良性）相反，大約80%的下頜下腺腫瘤為惡性1。腺癌、腺樣囊性癌、黏液表皮樣癌和鱗狀細胞癌都可發生於唾液腺2。下頜下腺惡性上皮細胞腫瘤的無症狀特性體現為如下事實：大多數下頜下腺癌在晚期被檢出2。然而，這種腫瘤不太可能是雙側性的，或者不太可能引起該病人所經受的這種疼痛水平。
免疫性疾病
對於這名年輕女性，我們應考慮到自身免疫病。感染性疾病的檢查結果陰性，她的臨床表現和細針抽吸物的細胞學檢查結果，都沒有提示是一種惡性腫瘤。正是因為懷疑自身免疫病，其他醫師才將她轉給我。應考慮到的自身免疫病包括係統性紅斑狼瘡、幹燥綜合征和慢性硬化性涎腺炎。
係統性紅斑狼瘡
病人的流行病學情況符合係統性紅斑狼瘡的診斷，因為這種疾病有累及年輕女性的傾向。該病通常引起淋巴結腫大，而且當存在幹燥綜合征時可伴有唾液腺增大，但與其他唾液腺相比，下頜下腺出現不成比例的腫大，不是該病的典型表現。醫師對與風濕病相關的各個係統進行了一次全麵檢查，沒有發現係統性紅斑狼瘡的其他常見臨床特征。病人沒有脫發、口腔潰瘍、皮疹、光過敏、雷諾現象、關節痛或流產史。全血細胞計數未顯示白細胞減少、淋巴細胞減少或血小板減少，所有這些都是係統性紅斑狼瘡的標誌。她的血清抗核抗體陽性，但滴度低（1:160），並且對係統性紅斑狼瘡更具特異性的抗體檢測結果陰性。她有低補體血症，後者經常與免疫複合物消耗相關，但補體蛋白C3和C4水平低對（診斷）係統性紅斑狼瘡沒有特異性。
幹燥綜合征
唾液腺腫脹是幹燥綜合征的特征5，但並非見於所有病人。該病人的最初症狀是口幹和口渴。由於免疫介導的對外分泌腺（其他器官中）的攻擊，幹燥綜合征與眼、口和其他黏膜表麵幹燥相關，並且伴有受累腺體的特征性淋巴細胞浸潤――所謂的淋巴上皮病6。細針抽吸物的檢查結果符合幹燥綜合征，存在多克隆B細胞和T細胞。風濕病學文獻中有關幹燥綜合征與米庫利奇（Mikulicz）綜合征（慢性淚腺―腮腺腫大綜合征，雙側淚腺和唾液腺對稱性腫脹伴淋巴細胞浸潤和腺體萎縮）之間的關係有些混淆7――但多數米庫利奇綜合征病例現在被視為是幹燥綜合征的實例8。
慢性硬化性涎腺炎
對該病例必須考慮的一種疾病是慢性硬化性涎腺炎，也稱為屈特納（Küttner）瘤。
診斷方法
就這例病人而言，幹燥綜合征、慢性硬化性涎腺炎和MALT淋巴瘤都是合理的可能診斷。唇活檢可以檢查小唾液腺，它有可能顯示符合幹燥綜合征的淋巴上皮病6。然而，考慮到下頜下腺不成比例地增大，這種解釋仍然不夠令人滿意，剩下令人煩惱的問題是MALT淋巴瘤的可能性。同樣，慢性硬化性涎腺炎隻有通過組織病理學檢查才能與惡性腫瘤鑒別。因此，下一步診斷檢查包括對下頜下腺進行更廣泛的取樣。在像這例病人一樣的病例中，耳鼻喉科醫師通常切除整個腺體。
臨床診斷
幹燥綜合征或慢性硬化性涎腺炎（屈特納瘤），必須排除淋巴瘤。
病理討論
維克拉姆・德什潘德醫師: 切除的下頜下腺的特征是：有顯著的淋巴漿細胞浸潤以及旺盛的反應性淋巴濾泡增生、腺泡萎縮和間質纖維化（圖3）。淋巴上皮病變（幹燥綜合征的特征性表現）不明顯。κ和λ輕鏈的原位雜交顯示大量多型漿細胞。這些形態學改變符合慢性硬化性涎腺炎（屈特納瘤），一種最常累及下頜下腺的唾液腺慢性炎症。
慢性硬化性涎腺炎的組織病理學改變與另一種外分泌器官胰腺的炎性病變具有驚人的相似性。
大約三分之二的自身免疫性胰腺炎病人，既有IgG4血清水平升高，又有受累組織中IgG4陽性漿細胞數量增多16-20。在多數炎性浸潤中IgG4陽性漿細胞罕見，它在IgG陽性細胞中不到50%。在慢性硬化性涎腺炎中14，IgG4陽性漿細胞數通常超過10個/高倍視野21。在我們病人的下頜下腺中，IgG和IgG4的免疫組化染色顯示，IgG4陽性漿細胞比例顯著增加，每高倍視野下有19個IgG4陽性細胞以及IgG4:IgG比率＞0.5（圖3D）。正如該病例一樣，大多數IgG4相關性涎腺炎病例不伴有自身免疫性胰腺炎。
斯通醫師: 我們病人的血清IgG4水平是12.5 mg/dl（參考範圍8.0~140.0 mg/dl）。IgG4相關性疾病譜中不僅包括了外分泌腺，而且還包括膽道係統、唾液腺和淚腺、眶組織、腎髒、肺髒和主動脈（表1）18,22-25。該病的病理生理學尚未得到了解。
認識該病並將其與幹燥綜合征相鑒別很重要，因為兩種病的自然史和並發症各不相同
解剖學診斷
慢性硬化性涎腺炎（IgG4相關慢性硬化性涎腺炎，屈特納瘤）。
（N Engl J Med 2009;361:511-8.July 30,2009）（呂國平 譯）
（欲了解全文內容，請詳見《中國醫學論壇報》2009年35卷28期。）
