係統性紅斑狼瘡(SLE)是一種自身免疫性疾病，以機體免疫耐受喪失和廣泛炎症為特征。T細胞在炎症反應中起核心作用，其中，CD4+輔助T細胞或CD8+細胞毒性T細胞是最常見的T細胞亞群。SLE患者的T細胞異常如表型和功能改變與SLE發病機製緊密相關。

        T細胞表型改變

        CD4+T細胞通過提供共刺激信號和細胞因子調節免疫反應，是SLE自身抗體反應的關鍵驅動因子，CD8+T細胞的溶細胞活性可致SLE患者功能損害。目前已確定了5種主要的輔助T細胞亞群：Th1、Th2、Th17、Treg(調節性)和Tfh(濾泡輔助)細胞。致病輔助T細胞的失衡，如Tfh細胞不受控製的擴增、CD4+和CD8+T細胞的減少和功能缺失等都與SLE發病有關。

        T細胞活化異常

        T細胞激活涉及3種信號，包括T細胞受體(TCR)(信號1)，共刺激(信號2)和細胞因子刺激(信號3)。SLE中T細胞CD3ζ水平降低，Fc受體γ鏈(FcRγ)表達增加，引起TCR-CD3複合物與脾酪氨酸激酶(Syk)而非ZAP-70偶聯。因此，在TCR參與後，觀察到一係列下遊異常，包括SLAM相關蛋白(SAP)表達增強，某些激酶(包括Lck、PKC和絲裂原活化蛋白[MAP]激酶)活性降低，以及PLC-γ磷酸化異常增高。重連接的下遊信號通路引起鈣內流增加，從而增強TCR信號並改變CD40L等基因的表達。CD40L是T細胞表達的一種共刺激分子，其與B細胞表達的CD40相互作用作為二級信號，能有效降低TCR的激活閾值。

        細胞因子的影響

        細胞因子提供額外的信號，導致T細胞表現為不同表型和功能結果。目前已證實SLE存在炎性細胞因子的升高，包括I型幹擾素、IL-6和IL-23。幹擾素可促進CD4+T細胞的活化、增殖和分化，IL-6和IL-23可促進Th17細胞的功能。T細胞產生的細胞因子中值得關注的還有IL-2和TGF-β，研究已證實CD4+Treg細胞的穩態和功能維持需要IL-2和TGF-β參與，最近有證據表明，TGF-β也影響CD8+Treg細胞特性，還發現IL-2和TGF-β可直接抑製致病效應T細胞。

        目前的研究大多聚焦於單個細胞因子的作用，需更多關注多種細胞因子聯合作用的協同效應。此外，SLE中T細胞的細胞外因子也需要進一步的研究。

        表觀遺傳修飾

        表觀遺傳機製如DNA甲基化、染色質重塑和非編碼RNAs(ncRNAs)，已證實為免疫應答中的關鍵調節因子。過去認為SLE中T細胞的DNA普遍低甲基化，但有研究發現，SLE患者的T細胞中同時存在低甲基化和高甲基化的胞嘧啶-鳥嘌呤位點，因此，迫切需要進一步研究了解不同基因和CpG位點的DNA甲基化對SLE疾病活動的影響。此外，SLE活動期患者T細胞的組蛋白H3和H4的去乙酰化程度與SLE疾病活動性呈負相關。還有許多研究揭示了異常的ncRNAs模式參與SLE發病。上述結果已表明SLE T細胞的表觀遺傳改變具有疾病調節作用，但還需進一步研究其與SLE臨床表現的聯係。

        代謝功能障礙

        代謝編程決定了T細胞分化的命運，並影響其相關功能。SLE患者的T細胞存在明顯的代謝異常。CD4+T細胞中線粒體缺陷會導致高氧化應激、TCR信號改變和次生糖酵解增強，穀氨酰胺水解會影響Tfh細胞發育，鐵的累積可增強CD4+T細胞向Tfh細胞分化。CD8+T細胞的細胞毒能力下降、脫粒和胞溶酶表達降低導致細胞感染率升高。代謝紊亂可能引起SLE患者的DNT細胞擴增，一項研究發現，活動性SLE患者經mTOR抑製劑西羅莫司治療後，IL-17+DNT細胞顯著減少。

        總之，T細胞在SLE發病中起關鍵作用，進一步研究T細胞異常和患者分層將為研發SLE的新療法帶來希望。

        參考文獻：

        【1】Li H, Boulougoura A, Endo Y, Tsokos GC. Abnormalities of T cells in systemic lupus erythematosus: new insights in pathogenesis and therapeutic strategies[J]. J Autoimmun. 2022 Jul 21:102870. doi: 10.1016/j.jaut.2022.102870. Epub ahead of print. PMID: 35872102.