導讀：癌症相關成纖維細胞(CAFs)是腫瘤微環境(TME)的主要組成部分，影響癌症的特征，但目前尚未有係統的研究來揭示它們在不同癌症中普遍存在的特征。最近，有研究團隊在單細胞分辨率下對癌症中CAFs及其亞型進行了係統研究，強調了CAFs在癌症生物學中潛在的異質性和可塑性。

2022年11月4日，四川大學華西醫院羅晗、許恒團隊與韓國光州科學技術學院Jihwan Park團隊在Nature Communications上聯合發表了題為“Pan-cancer single-cell analysis reveals the heterogeneity and plasticity of cancer-associated fibroblasts in the tumor microenvironment”的研究論文。該研究對10種實體癌的226個樣本進行泛癌分析，以單細胞分辨率分析TME，揭示了異質性 CAFs 的共性/可塑性。

研究背景

與惡性細胞一樣，異質性腫瘤微環境(TME)複合材料也是腫瘤的重要組成部分。它們與惡性細胞相互作用，形成癌症的特征。TME中存在不同類型的非惡性細胞，主要包括成纖維細胞、免疫細胞(如骨髓細胞、淋巴細胞和巨噬細胞)和內皮細胞。先前的研究強調了TME在癌症的生物學能力中不可或缺的作用，如腫瘤進展、治療耐藥性、血管生成誘導和轉移。

在所有類型的基質細胞中，成纖維細胞是TME的主要成分，而癌症相關成纖維細胞(CAFs)在癌症中發揮著顯著的腫瘤支持作用。除了直接與惡性上皮細胞相互作用外，CAFs還能產生“腫瘤許可型”TME，包括誘導正常成纖維細胞激活為CAFs、促進內皮細胞血管生成、招募髓樣細胞以及免疫抑製T細胞。因此，CAFs通過與其他TME成分相互作用在塑造TME中發揮關鍵作用，顯示出了其作為預後因子和治療靶點的潛在價值。最近的研究已經明確了CAFs的各種亞型，但CAFs的確切起源仍有爭議，其缺乏普遍的表征阻礙了臨床實踐中的CAFs靶向治療。

近年來，單細胞RNA測序(scRNA-seq)技術的發展為研究細胞狀態波動和細胞可塑性強度提供了機會。癌細胞和 TME 的特征已在多種類型的癌症中進行了分析，揭示了單細胞分辨率下不同組分癌症樣本的異質性。最近還有一些基於scRNA-seq的泛癌症研究，在可控偏倚下分析細胞數量，展示了TME細胞的普遍特征。然而，這些泛癌研究隻關注免疫細胞的特性，忽略了不同細胞成分之間的相互作用。

研究概述

為了分析實體癌的TME景觀，研究人員編譯了10種常見實體癌類型的單細胞轉錄圖譜。經過嚴格的質量控製和過濾，共納入了來自226個樣品的855，271個細胞，無監督聚類共產生34個TME相關簇。根據不同細胞類型的典型標誌物，這些簇被分為5種主要細胞成分，包括成纖維細胞，淋巴細胞，髓係細胞，內皮細胞和漿細胞。

通過基於CellphoneDB的分析，研究人員發現，在TME中，成纖維細胞、內皮細胞和髓係細胞之間的串擾占主導地位，而在腫瘤/鄰近樣本中，無論組織類型如何，成纖維細胞與其他TME成分的相互作用最為頻繁。這表明成纖維細胞在癌症生物學中可能通過與其他TME成分的交流發揮重要作用。

研究團隊將所有癌症類型的CAFs彙集在一起，以探索CAFs可能的激活過程。進化軌跡顯示，主要的CAFs來源於NFs(正常組織)，並演化為不同的分化狀態，這些狀態可能對TME產生不同的影響。主要的CAF類型的激活軌跡分為三種狀態，表現出與其他細胞成分的不同相互作用，並與免疫治療的預後有關。

此外，小部分的CAF成分代表了其他TME成分(如內皮細胞和巨噬細胞)的替代來源。尤其是，廣泛存在的內皮-間充質轉變CAF，可能與近端SPP1+腫瘤相關的巨噬細胞相互作用，與內皮-間充質轉變和生存分層有關。

研究總結

總之，這項研究係統地描述了各種癌症中CAFs的特征，不僅提供了CAFs的可能起源，而且強調了CAFs在免疫治療結果和預後中的不同狀態。雖然需要進一步的實驗驗證來確定每個CAF簇的功能作用和CAFs的不同起源，但研究人員表示，對CAFs的泛癌症研究可能會促進未來CAFs靶向治療的發展和應用。

參考資料：

https://doi.org/10.1038/s41467-022-34395-2