過去10年，以PD-1/PD-L1和CTLA-4抑製劑為首的免疫檢查點療法(Immune checkpoint therapy ，ICT)在臨床上取得了巨大的突破，包括肺癌、胃癌、結直腸癌、黑色素瘤等在內的多種癌症的晚期患者的生存情況都得到了一定的改善。

2011年，美國食品藥品監督管理局(FDA)批準了首款免疫檢查點靶向藥物Ipilimumab上市，正式拉開了ICT的曆史大幕;隨後PD-1/PD-L1免疫檢查點抑製劑的獲批，在腫瘤治療中掀起了新的浪潮。2011年～2021年，ICT提供了靶向T細胞的臨床治療的理解和實踐。

接下來10年，ICT療法該走向何方?

國際頂級期刊《Cancer Discovery》上刊登了“免疫檢查點抑製劑的下一個10年”的文章。

讓我們一起看看在未來十年裏，ICT如何在腫瘤治療中發揮更好的治療作用。

緣起：T細胞的激活與抑製

T細胞是特異性免疫的主要戰士之一，T細胞激活主要涉及2個信號的協同過程。

第一個過程是T細胞上的T細胞受體(TCR)識別抗原遞呈細胞(APC)上的MHC(CD3信號通路);

第二個過程是給T細胞一個共刺激信號(CD28共刺激信號通路)。

這兩個過程的協同完成才會促使T細胞被激活，開始分化和擴增，並進一步形成記憶T細胞，形成長期的免疫記憶。

T細胞可以分為2個主要的亞群，包括CD4+ T細胞和CD8+ T細胞。其中，CD4+ T細胞還可以進一步細分為Th1、Th2、Th17、濾泡性Th (Tfh)、調節性 T細胞(Treg) 和Th9細胞，這些不同的細胞亞群有著不同的轉錄因子，可以調節T細胞群體的功能和細胞因子譜。

目前來說，Th1 CD4+ T細胞和CD8+ T細胞是負責驅動抗腫瘤反應的效應細胞，但是T細胞也有對應的反饋調節曆程：當TCR和CD28通路都被激活T細胞開始增殖並產生細胞因子時，細胞內和細胞外也會有多種抑製機製啟動，以控製T細胞反應避免其過度活躍傷害正常細胞。

而隨著臨床研究的深入，人們發現在這個過程中，抑製T細胞活性的通路可能被癌細胞劫持，從而降低T細胞的殺傷作用，並最終推動癌細胞發展和轉移。

CTLA-4介導的T細胞抑製效應

在T細胞內，CTLA-4就是一個典型的抑製分子，當TCR參與識別後CTLA-4就會開始表達，並在T細胞激活後的48~72小時左右達到頂峰，其可以和共刺激信號CD28信號通路產生競爭性抑製，從而抑製T細胞信號傳導抑製T細胞活性。

PD-1介導的T細胞抑製效應

PD-1同樣是一個抑製分子，其主要生物學活性是為了避免T細胞激活後對周圍正常細胞產生錯誤殺傷作用。在T細胞的反應過程中，PD-1可以和PD-L1和PD-L2相結合，從而在非淋巴組織中廣泛表達，抑製外周T細胞活化。

在早期的臨床研究中，發現阻止CTLA-4通路可以延長T細胞反應時間並消滅癌細胞，而且可以介導T細胞浸潤腫瘤組織，導致腫瘤消退和生存期延長;而PD-L1則被發現在多種腫瘤模型中高表達，阻斷這一路徑同樣也可以有效地提升T細胞的殺傷作用，並介導腫瘤消退。

由此可見，盡管CTLA-4和PD-1介導的T細胞反應的機製並不相同，但是均可以提升T細胞的腫瘤殺傷作用。由於激活路徑不同，CTLA-4免疫檢查點抑製劑也可以和PD-1/PD-L1抑製劑結合使用，進而提升腫瘤治療效果，這種組合策略已經廣泛應用於臨床。

正當時：ICT獲批療法

自2011年第一款ICT療法獲批上市以來，第一個10年內，FDA已經批準ICT用於多達50種癌症治療。

值得注意的是：由於接受ICT後可能會出現特殊的“假性進展”現象，即患者治療後一段時間發現腫瘤增大但是隨著時間延長腫瘤逐漸消退的現象，因此一些傳統的腫瘤測量指標無法充分ICT的治療效果，人們需要以總生存時間來評估ICT的治療效果：實際上，大約有20%的患者在接受Ipilimumab治療後獲得了超過3年的長期生存，而且部分患者的生存期可以超過10年。延申閱讀：如何區分腫瘤免疫治療過程中的假性進展與真正進展?

不過，目前來說Ipilimumab仍舊是唯一獲得批準的抗CTLA-4療法，其他的藥物仍在開發中。和CTLA-4 相比，PD-1/PD-L1免疫檢查點抑製劑在第一個十年有了較為長足的進展。

2014年，PD-1抑製劑首次獲批用於治療不可切除或轉移性黑色素瘤患者，此後短短幾年間，PD-1/PD-L1抑製劑已經獲批用於肺癌、皮膚癌、泌尿生殖係統癌、肺癌、頭頸癌、乳腺癌、淋巴瘤、婦科癌和胃腸道癌等多種癌症。

由於腫瘤存在一些共性特征，比如高微衛星不穩定性 (MSI-H)、錯配修複缺陷 (dMMR)以及高腫瘤突變負荷 (TMB-high)等，PD-1/PD-L1抑製劑獲批用於這些具有共性的癌症，不論具體是哪一種癌症，這也是泛癌種治療的基礎。

盡管ICT單一療法已經有著良好的反應，但是單藥使用的總體反應率隻有20%~30%。因此在臨床實踐中，人們開始將目光轉向ICT免疫聯合療法。在黑色素瘤、肝細胞癌、腎細胞癌、非小細胞肺癌、惡性胸膜間皮瘤和結直腸癌等多種癌症治療中，都發現CTLA-4抑製劑和PD-1/PD-L1抑製劑聯合使用可以提升患者的治療效果，並在後續的長期隨訪中發現可以延長患者的生存期。

除此之外，免疫聯合化療已經被證實可以提升非小細胞肺癌、小細胞肺癌、三陰性乳腺癌、膀胱癌和頭頸部鱗狀細胞癌患者的生存期，不過目前還需進一步研究化療對於ICT療法的影響機製。此外，ICT聯合靶向藥治療也可以改善患者的臨床反應：VEGF靶向藥聯合PD-1抑製劑可以提升子宮內膜癌、肝細胞癌和黑色素瘤的治療效果。

盡管這些聯合療法可以改善患者的治療效果，但是這些結果仍舊局限在特定的腫瘤類型，目前也在積極探索多種ICT聯合療法，以更好地提升治療效果。積極探索有效的ICT聯合療法是下一個十年探索的重要方向，另一個大方向則是如何找到那些接受治療可以發揮良好效果的人群。

下一步：如何找到最適合的治療人群

ICT 領域的主要挑戰之一是缺乏用於最佳患者選擇的預測生物標誌物。

傳統上，生物標誌物主要集中在腫瘤內在因素或單一免疫特異性標誌物上;但是隨著我們對抗腫瘤免疫決定因素的理解不斷加深，單一的生物標誌物可能並不足以確認最佳治療人群。

因此，人們開始根據腫瘤的影響因素、免疫特殊因素來共同尋找哪些可以預測治療結果的組合，這一策略也得到了臨床治療的驗證。

對ICT治療有反應或者抵抗的生物標誌物圖鑒，通過對生物標誌物進行不同的組合從而預測患者接受治療後的效果.

近期有研究顯示：多種生物標誌物的組合可能比單一生物標誌物更好地預測患者治療效果。在一項針對1000多名接受ICT治療的7種不同腫瘤類型的癌症患者的分析結果中發現，組合的生物標誌物指標優於單個的生物標誌物指標，可以更好預測患者接受治療後的生存情況。

下一個十年ICT進展的5個重要領域，包括：

1. 進一步了解ICT的原發性和適應性免疫治療機製;

2. 尋找合適的生物標誌物以優化患者選擇;

3. 整合多項新技術以加深ICT療法的生物學了解;

4. ICT治療副作用機製和臨床理解;

5. 尋找合理的ICT療法組合。

總體而言，下一個十年，癌症免疫治療領域需要縱向發展，深入了解不同的免疫細胞亞群及其調節反應機製，同時也需要橫向發展，同癌症生物學、表觀遺傳學和計算生物學相結合;另外，ICT還需要擴展到所有的腫瘤學領域，包括和手術、放療、化療、靶向治療以及免疫治療藥物聯合使用，從而更好地提升患者接受治療後的效果。

相信在下一個十年，ICT將成為繼續、手術、放化療以靶向藥治療之後的癌症治療的又一個基石，進一步改善癌症患者的預後。