Ocrelizuma人源化抗CD20單抗。一項納入237例類風濕關節炎(RA)患者、為期72周的Ⅱ期臨床試驗顯示,Ocrelizumab 200 mg(第1、15天輸注)或單次不同劑量(400 mg、1000 mg、1500 mg和2000 mg)對RA均有較好療效,且免疫原性低,24周時達美國風濕病學會(ACR)臨床改善至少20%、50%和70%標準(ACR20、50和70)的患者比例分別為49%、27%和14%[甲氨蝶呤(MTX)為34%、9%和3%],這表明對RA患者單次注射即可有效去除B細胞。
Ofatumumab人源化抗CD20單抗。一項Ⅱ期臨床研究表明,Ofatumumab對RA有效,且對部分利妥昔無效患者也有治療作用。
TRU015針對CD20的新型小分子藥物。Ⅱ期臨床試驗提示,與其他藥物相比,TRU015可使更多RA患者達到ACR20,但很少患者能達到ACR70。
阿巴西普選擇性T細胞共刺激調節劑。美國學者報告,對MTX療效欠佳、且未使用過生物製劑的RA患者,阿巴西普治療第1及3年達28個關節疾病活動性評分(DAS28)緩解的比率分別為25.4%和35.6%,早期RA(病程≤2年)患者第3年有46.0%達DAS28緩解,提示早期治療緩解率高。
依帕珠單抗抗CD22單抗。美國食品與藥物管理局(FDA)批準該藥用於中重度係統性紅斑狼瘡治療。
貝利單抗抑製B細胞刺激因子(BLyS)的人源化單抗。一項用貝利單抗治療係統性紅斑狼瘡3年的研究表明,血清多種自身抗體陽性患者的疾病活動度持續下降,複發率降低;但另一項臨床研究提示,與去除B細胞的藥物相比,其療效不佳。
AtaciceptBLyS抑製劑。能顯著改善係統性紅斑狼瘡患者病情,降低抗體水平。
治療類風濕關節炎的生物製劑
包括抑製細胞因子的單克隆抗體、可溶性受體、受體抗體和拮抗劑及激酶抑製劑。
PEG-Fab:聚乙二醇與抗TNFα抗體Fab抗原結合區的融合蛋白;Atacicept:可溶性B 淋巴細胞刺激因子受體TACI與免疫球蛋白的重組融合蛋白;STAT:信號轉導子和轉錄激活子;IKK:核因子κB(NFκB)抑製物激酶。
酶抑製劑
JAK(一類非受體酪氨酸激酶家族)-3抑製劑荷蘭學者將254例RA患者隨機分為安慰劑組、JAK-3抑製劑5 mg、15 mg和30 mg口服治療組,其中30 mg組患者達ACR20、50和70的比例分別為77%、51%和8%,安慰劑組則為29%、6%和3%。藥物副作用主要為致中性粒細胞減少,可逆性肌酐增高,機會感染增多。
Syk(脾髒酪氨酸激酶)抑製劑Ⅱ期臨床試驗結果表明,189例RA患者服用Syk抑製劑(150 mg /天)12周時達ACR20、50和70的比例分別為72%、57%和40%,安慰劑組則為38%、19%和4%。其療效和副作用與劑量有關。
Febuxostat非嘌呤類選擇性黃嘌呤氧化酶抑製劑。Ⅲ期臨床試驗提示,Febuxostat比別嘌呤醇降尿酸作用更強,可控製97%痛風患者的急性發作,用藥超過6個月的患者中有54%痛風石縮小,嚴重不良反應少。
細胞因子拮抗劑
英夫利西(IFX)腫瘤壞死因子(TNF)α拮抗劑。荷蘭學者完成的5年臨床研究表明,IFX聯合MTX治療早期RA起效最快,效果最好。因此,對存在高危因素[如抗環瓜氨酸肽(CCP)抗體陽性等]的RA早期患者,應盡早使用TNFα拮抗劑+MTX治療。
此外,IFX對難治性腸白塞病、巨細胞動脈炎、韋格納肉芽腫、結節病等有一定療效。
Certolizumab pegol(CZP)新型TNFα拮抗劑。奧地利學者研究發現,與安慰劑+MTX相比,CZP+MTX可顯著改善RA患者病情,並抑製骨破壞進展。患者總體耐受性好,藥物副作用少,但有5 例患者出現結核感染。
貝克(Baker)等的Ⅲ期臨床研究發現,CZP可改善克羅恩病患者臨床症狀且可維持緩解,療效持續時間與C反應蛋白(CRP)水平無關,單用CZP與聯合使用免疫抑製劑在臨床療效方麵無差異,早期使用CZP可能效果更好,CZP對使用IFX無效者仍然有效。
Golimumab(GLM)新型TNFα拮抗劑。一項Ⅱ期臨床研究表明,皮下注射GLM 50~100 mg/月並聯用MTX治療活動期RA 一年,患者DAS28可獲持續改善。患者外周血中E選擇素、白介素-18(IL-18)、血清澱粉樣蛋白A(SAA)、基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)水平下降可預測GLM治療RA的效果。
一項Ⅲ期臨床試驗比較了MTX+安慰劑、GLM(100 mg/月)+安慰劑、GLM(50 mg/月)+MTX、GLM(100 mg/月)+MTX治療對MTX耐藥的活動期RA患者的療效,14周時達ACR20的患者比例分別為33.1%、44.4%(P=0.059)、55.1%(P=0.001)和56.2%(P<0.001),嚴重副作用發生率為2.3%、3.8%、5.6%和9.0%,嚴重感染發生率為0.8%、0.8%、2.2%和5.6%。
一項為期24周的研究發現,GLM對強直性脊柱炎同樣有效,且患者耐受性好。
與已上市的3種TNFα拮抗劑(英夫利西、依那西普、阿達木)相比,CZP與GLM在療效和副作用方麵並無優勢,但增加了藥物種類和藥物間相互轉換的選擇。
Tocilizumab人源化抗IL-6受體抗體。臨床研究表明,tocilizumab 4 mg/kg及8 mg/kg(4周1次)單獨或聯合MTX治療RA,患者ACR 20、50和70改善率及DAS28緩解率均優於單獨使用MTX。其中使用8 mg/kg 24周時,患者ACR 20、50和70改善率為70%、44%和28%,分別顯著高於MTX組的53%、34%和15%(P<0.01)。此外，tocilizumab還有阻止骨破壞的作用,副作用並未顯著增加。
日本一項單用tocilizumab 5年的研究結果提示,患者ACR 20、50和70改善率分別為84%、69.1%、43.6%,DAS28<2.6的患者達55. 3%。
Denosumab抑製細胞核因子κB受體活化因子配體(RANKL)的全人源化單抗。Denosumab治療RA的臨床研究顯示,患者手關節骨礦物質沉積及骨密度增加,手骨侵蝕進展發生率降低。
阿那白滯素 IL-1受體拮抗劑,對糖皮質激素療效欠佳的全身性幼年特發性關節炎(JIA)有效。
Ustekinumab人源化抗IL-12/23單抗。Ⅱ期臨床試驗顯示,Ustekinumab可減輕銀屑病關節炎患者的關節炎症狀、體征及銀屑病皮損。
最近研究表明,Ustekinumab 對中重度克羅恩病、尤其是IFX效果不佳者也有效。
Tanezumab以神經生長因子為靶點的人源化單抗。Ⅱ期臨床試驗提示,它可有效減輕膝骨關節炎患者中重度慢性疼痛。
ArcalystIL-1受體拮抗劑。關於痛風患者的Ⅱ期臨床試驗結果表明,每周注射一次、持續12周,Arcalyst治療組14.6%的患者僅有一次複發,而安慰劑組45.2%的患者至少複發一次,多次發作常見。
遺傳易感基因新發現
係統性紅斑狼瘡(SLE)北美SLE多中心研究證實,SLE與位於6p21的 HLA及7q32 的IRF5兩個基因相關,並發現了4個新位點:16p11.2 (ITGAM)、11p15.5 (KIAA1542)、3p14.3(PXK) 和1q25.1(rs10798269)。
格雷厄姆(Graham)等發現了另一個與SLE相關的新基因――TNFAIP3,穆森(Musone)等進一步證實了該新基因,並發現了其上與SLE相關的一些多態性標記位點(rs13192841、rs2230926和rs6922466)。
強直性脊柱炎(AS)研究發現ARTS1、HLA-B27、IL-23R及 IL-1A基因上的變異與AS易感性相關。
與單個等位基因相比,基因間的相互作用與AS易感性更密切。
類風濕關節炎(RA)研究提示,抗環瓜氨酸肽(CCP)抗體陽性患者與PTPNT22和TNFAIP3基因高度相關,且在不同種族間存在差異。
RA治療新建議
2008年6月5日,美國風濕病學會(ACR)基於循證醫學證據,對常用非生物和生物製劑治療RA的適應證、禁忌證、安全性監測及預防接種提出了新建議,並對使用生物製劑患者的結核病篩查進行了詳細說明。
新建議對我國醫師治療RA患者有一定參考價值,但醫師要根據我國國情及患者病情製訂個體化治療方案,如我國乙肝病毒攜帶率、結核菌素試驗陽性率遠高於西方國家,應在ACR建議基礎上摸索製訂出適合我國的建議或指南。
結語在全球經濟危機的2008年,風濕病學領域的基礎和臨床研究進展卻令人鼓舞。揭示SLE、AS和RA發病的新基因、新位點,治療RA及其他類型關節炎、SLE和痛風的新藥物及新建議的不斷湧現,注定2008年是風濕病學領域豐收的一年。
