第72屆美國風濕病學會年會（ACR/ARHP 2008）於2008年10月24-29日在美國聖弗朗西斯科市舉行。本報特邀南京大學醫學院附屬鼓樓醫院孫淩雲教授為我們組稿，向讀者傳遞係統性紅斑狼瘡、幹燥綜合征、強直性脊柱炎、類風濕關節炎等主要領域的熱點話題和最新研究成果，敬請關注。

　　一、關注係統性紅斑狼瘡

　　(一）臨床治療

　　總結人：南京大學醫學院附屬鼓樓醫院 孫淩雲

　　1、羥氯喹可降低女性SLE患者糖尿病發生率

　　匹茲堡大學佩恩等對149例非糖尿病女性係統性紅斑狼瘡（SLE）患者進行心血管疾病高危因素評估。研究者將患者分為硫酸羥氯喹（HCQ）治療組和非HCQ治療組，檢測其空腹血糖、胰島素水平及糖耐量。研究表明，HCQ有利於糖代謝，對SLE患者作用更明顯，HCQ治療SLE可減少糖尿病及其並發症的發生。

　　2、輕度活動期或穩定期SLE患者可能無需加用強效免疫抑製劑

　　英國與荷蘭學者對70例女性SLE患者進行了一項前瞻性、雙盲、隨機對照試驗，受試者均處於輕度活動期或穩定期，均服用HCQ或HCQ聯合潑尼鬆龍（≤15 mg/d）。研究者將受試者隨機分為對照組與黴酚酸酯（MMF）治療組（加服MMF 1 g, bid），隨訪8周，檢測用藥前後肱動脈血流介導血管擴張（FMD）的變化。

　　結果表明，HCQ治療可對患者內皮功能起到良好的保護作用，減少傳統的心血管病危險因素。這部分患者不需加用強效免疫抑製劑來抑製血管炎症。

　　3、羥氯喹對SLE患者有腎保護作用

　　美國學者對506例狼瘡腎炎（LN）患者的一項多中心研究表明，使用HCQ後患者疾病嚴重度降低，糖皮質激素用量減少，證實HCQ有腎保護作用。SLE患者一旦出現明確的腎損害，應早期使用HCQ。

　　4、FK506對MMF治療無效LN患者的價值待驗證

　　美國馬哈茂德等對MMF治療無效的LN患者改用FK506，平均初始劑量3.4 mg，維持濃度5～7 ng/ml，平均治療10.85月。結果表明，FK506對這部分患者可能有一定療效，但並不完全有效，且FK506用於SLE患者時毒性較大，限製了其長期使用。

　　5、阿托伐他汀可能改善SLE患者血管內皮功能

　　愛爾蘭學者沙利文等報告，用阿托伐他汀每日20 mg治療2周後，SLE患者FMD明顯升高，改為每日40 mg繼續治療2周，患者FMD進一步升高，且血清總膽固醇及低密度脂蛋白膽固醇水平明顯下降，提示阿托伐他汀可能通過影響內皮來降低SLE心血管病發病率。

　　普伐他汀聯合依折麥布降低SLE患者心血管事件風險

　　墨西哥拉斯特拉等對頸動脈內膜中層厚度（IMT）≥0.8 mm的20例女性SLE患者進行了研究。患者接受普伐他汀40 mg/d和依折麥布10 mg/d治療6個月後，其頸動脈IMT減小，血C反應蛋白及低密度脂蛋白膽固醇水平降低。

　　6、環磷酰胺降低NPSLE患者急性精神錯亂發生率

　　日本學者一項多中心回顧性研究分析了126例彌漫型神經精神狼瘡（NPSLE）患者的治療及預後情況，表明糖皮質激素衝擊治療或靜脈點滴環磷酰胺都不能明顯延長患者的無事件生存期（EFS）。但多變量分析表明，對57例急性精神錯亂（ACS）患者靜脈點滴環磷酰胺可顯著降低ACS發生風險。

　　 7、維生素D對SLE治療有潛在療效

　　美國學者研究表明，對維生素D缺乏的SLE患者補充維生素D後，患者幹擾素（IFNα）誘導基因（Mxl1、Ifit1、Ifit44）表達下降。這提示維生素D對治療SLE有很大潛力。

　　美國卡門等研究表明，穩定期黑人SLE患者中，25（OH）維生素D水平低與疾病活動程度高及雙鏈DNA（dsDNA）抗體水平高顯著相關。每日補充維生素D3安全性及患者耐受性良好。雖然日曬可誘發疾病活動，但口服維生素D並不使自身抗體產生增加。

　　　8、SLE標準治療方案加用貝利單抗長期安全性好

　　麥凱等研究了貝利單抗（belimumab，人源抗B淋巴細胞刺激因子單抗）治療SLE的長期安全性。449例患者隨機接受貝利單抗（1、4或10 mg/kg，每月1次）或安慰劑，治療52周後轉入開放試驗。結果表明，兩組患者嚴重不良事件、惡性腫瘤及感染的發生率相似。在3年用藥期間，不良事件發生率未上升。

　　9、英夫利西單抗治療SLE初探

　　德國阿林格等研究了英夫利西單抗（聯合硫唑嘌呤或甲氨蝶呤）治療12例SLE患者的療效和安全性，發現英夫利西單抗不引起SLE病情複發，但1例患者出現高水平抗心磷脂抗體，繼發深靜脈血栓，2例患者出現危及生命的事件（中樞淋巴瘤和軍團菌肺炎）。5例重症LN患者在接受英夫利西單抗聯合硫唑嘌呤治療後尿蛋白迅速明顯下降，1例患者的間質性肺炎緩解，在部分患者中療效可持續5年以上。

　　10、依帕珠單抗可有效治療SLE

　　美國彼得裏報告了依帕珠單抗（epratuzumab，Emab，抗CD22單抗）治療SLE 的兩項多中心雙盲隨機試驗，觀察其對重度[SLE英國狼瘡評估組（BILAG）A級]抗核抗體（ANA）陽性患者和（或）兩器官受累的中度[BILAG B級]患者的療效。

　　90例患者被隨機分為安慰劑、Emab 360 mg/m2或720 mg/m2三組，治療分4個療程共48周，第一療程中每周給藥1次，持續4周，其後每療程初始階段隔周給藥1次。基線時糖皮質激素（CS）、免疫抑製劑（IS）和（或）抗瘧藥（AM）劑量維持不變。結果表明，治療4～48周時，Emab治療組患者總BILAG評分顯著低於安慰劑組。

　　11、異基因BM-MSC移植有望治療難治性SLE 

　　我國南京鼓樓醫院研究者報告了異基因骨髓間充質幹細胞（BM-MSC）移植治療11例難治性SLE患者的療效。BM-MSC移植能降低疾病活動評分，減少24小時尿蛋白，降低血清肌酐、ANA和dsDNA抗體水平，減少免疫複合物在腎髒的沉積，提高血清補體水平和上調外周血調節性T細胞，為難治性SLE的治療開辟了新道路。 

　　（二）基礎研究

　　總結人：上海交通大學附屬仁濟醫院 沈南

　　通過功能基因組學、細胞及分子免疫學研究手段解析SLE的關鍵致病通路是近年風濕病基礎研究領域的熱點。本次大會在SLE易感基因的篩選及功能鑒定、免疫調節失衡的分子及細胞機製、Ⅰ型幹擾素在SLE發病中的作用等方麵均有重要研究報告。

　　1、易感基因

　　隨著人類基因多態性公共數據庫的完善、高通量基因分型技術的成熟及樣品收集國際合作模型的良好運轉，SLE易感基因研究取得了顯著進展。

　　曹（Tsao）教授在大會特邀報告中總結了近期4個主要全基因組相關分析的數據。在白種人群中已證實，ITGAM、PXK、TNFAIP3、BANK1、BLK為新的狼瘡致病基因，其功能將為揭示新的致病通路提供重要信息。

　　2、免疫調節分子機製

　　微小RNA（miRNA）作為一種新的基因表達調節分子引起特別關注。在miRNA與自身免疫專題討論會上，3位學者就miRNA在係統性自身免疫病中的作用作了精彩報告。他們的研究提示，miRNA表達或功能缺陷可導致自身免疫表型。

　　最令人感興趣的發現是miR-146a條件敲除小鼠具有典型的係統性自身免疫病表型，此結果與上海仁濟醫院風濕病研究所的報告相呼應。該研究應用miRNA表達譜揭示狼瘡患者miR-146a表達低下，並證明此缺陷與狼瘡患者幹擾素通路異常相關。進一步的機製研究表明miR-146a可能調節數個幹擾素通路關鍵性信號傳遞分子。這些發現將為發現新的疾病標誌物及疾病通路特異性幹擾手段提供新思路。

　　3、Ⅰ型幹擾素與狼瘡發病機製

　　克羅教授報告了多個與SLE I型通路活化相關的重要遺傳變異，包括一些有重要免疫調節功能的基因如IRF5、PTPN22、STAT4。特定基因單倍型與個體血清幹擾素活性相關。

　　在Ⅰ型幹擾素信號通路的調節方麵，有研究者報告，狼瘡患者體內幹擾素水平異常可影響胞內信號傳遞分子表達，導致患者對多種細胞因子的生物學反應產生變化，擴大了炎症反應效應。這提示調節細胞因子信號傳遞狀態可作為一種新型免疫平衡治療手段。　

　　二、關注幹燥綜合征　　　

　　（一）臨床研究

　　本屆會議將近40篇幹燥綜合征（SS）相關文章納入發言和壁報交流，還安排了SS研究組論壇和SS基金會研究者會議，為該領域的深入交流提供了平台。全方位的交流和總結使參會者對SS的研究現狀、存在的問題和臨床診療水平有了更全麵的認識，但學界對發病率呈上升趨勢的SS仍重視不夠。可喜的是，會議展示的國際多中心臨床研究結果正逐漸進入我們的視線，我國的“十一五”支撐計劃也將SS臨床診治納入重大課題項目，這必將大大推進該領域的研究。

　　1、SS國際登記網絡探索新診斷標準

　　幹燥綜合征國際登記網絡（SICCA）是迄今美國國立衛生研究院（NIH）對SS最大的一項研究資助項目。我科（北京協和醫院風濕免疫科――編者注）作為全球6個分中心之一，參與了SICCA全部臨床研究工作。

　　在本次會議上，SICCA主要研究者、美國加州大學聖弗朗西斯科醫學院的丹尼爾斯教授應邀作了“SICCA：2年隨訪的初步結果和對2種幹燥性角結膜炎亞型的詮釋”的專題報告，主要內容如下。

　　1. ）先期完成了對1169例納入者中128例的2年隨訪，縱向數據顯示患者唇腺病理的進展相對緩慢，但有2例患者進展為黏膜相關淋巴組織（MALT）淋巴瘤，提示SS可能發展為淋巴瘤。

　　2. ）幹燥性角結膜炎幹燥症（KCS）可分為SS相關KCS（SS-KCS）和單純KCS（KCS-only，即口眼幹燥症）2種亞型，單純KCS患者病情輕微、血清學陰性，進展為SS-KCS的傾向較弱。

　　3. ）針對2002年國際幹燥綜合征分類標準中主觀條目（如口幹、眼幹）的分析發現，其與血清學指標、唇腺活檢病理和角結膜染色的相關性低。因此，SICCA提出符合以上3項客觀指標中2項者即可診斷SS的標準。當然，2年隨訪的最終結果可進一步驗證新標準的診斷特異性和敏感性。

　　參會學者對SICCA研究抱以極大興趣，並提出了關於應用新技術替代有創性唇腺活檢來改進SS診斷標準等許多建議。

　　2、SS疾病活動指數研究尋求病情評估方法

　　目前國際上對係統性紅斑狼瘡（SLE）、類風濕關節炎和強直性脊柱炎均有非常成熟的疾病活動指數（DAI）評估方法。由於SS自然病程相對緩和，且缺乏長期的觀察性研究，尚無公認的SSDAI評分係統。這直接影響臨床研究的科學性，也使臨床醫師在決定治療方案、評估療效時處於窘境。

　　在SS基金會研究者會議上，意大利維塔利教授應邀作了“歐洲抗風濕病聯盟（EULAR）SS工作組關於SSDAI國際最新進展”的專題報告，主要內容包括：以意大利SSDAI研究結果為基礎，成立EULAR工作組和國際研究中心；通過患者彙報指數（ESSPRI）和專家評估指數（ESSIEI）的多因素分析，建立SSDAI模型，即評分係統；開展進一步隊列研究預測疾病損傷終點和驗證SSDAI。

　　參會學者十分關注此項國際性研究，提出了模型中尚缺乏眼科和口腔科相關指數，以及髒器評估應規範檢查方法等中肯的意見和建議。

　　3、SLE合並SS研究討論病情獨立性

　　目前國際上仍將SS與其他結締組織病共存的情況稱為繼發性SS，但越來越多臨床實踐和研究表明SS具有獨立性。

　　美國約翰斯・霍普金斯大學貝爾等對1790例SLE患者進行分析，其中259例（14.4%）符合繼發性SS的診斷。這些患者與單純SLE患者比較具有以下特點：① 發病年齡晚；② 皮膚血管炎、肌炎、雷諾現象更多見；③ 腎髒損傷相對少見。作者認為可將其作為SLE一種獨立的臨床亞型。

　　無獨有偶，我科徐東醫師近期總結了以原發性幹燥綜合征（pSS）起病的SLE的臨床特點，得出類似結論。

　　有專家預言，繼發性SS的概念將來可能被“pSS重疊綜合征”取代。

　　4、SS腺外表現研究關注係統損傷

　　SS腺外表現獲得更多重視，其中呼吸係統和神經係統受累仍是關注的焦點。

　　西班牙索托等對498例pSS患者進行了臨床、影像學及肺功能評估，發現61例（12%）存在肺部受累，對這組患者平均隨診10年，僅15例（24%）患者肺部病變有顯著進展。作者認為SS累及肺部者並不少見，但屬慢性、隱匿進展型，與係統性硬化症、皮肌炎合並的肺部病變性質不同。

　　意大利馬薩拉報告，5.7%的pSS患者存在中樞神經係統損傷。美國尼科洛夫也報告，實時自主神經係統數字監測證實pSS患者存在自主神經損傷。

　　總之，SS作為彌漫性結締組織病，其係統損傷理念在臨床實踐中得到更多共識。

　　5、SS的治療對策熱議 B細胞靶向治療

　　目前尚無pSS免疫抑製治療的循證醫學方案，傳統的糖皮質激素和免疫抑製劑包括羥氯喹、柳氮磺胺吡啶、甲氨蝶呤、來氟米特、硫唑嘌呤等療效均不肯定，而新近廣泛用於類風濕關節炎的腫瘤壞死因子（TNF）α拮抗劑英夫利西單抗和依那西普對pSS的療效也令人失望。

　　國際上正關注B淋巴細胞靶向治療、主要是抗CD20單克隆抗體――利妥昔單抗治療pSS的前景。荷蘭梅傑報告了一項納入29例pSS患者的雙盲安慰劑對照試驗結果。研究者通過24周的觀察發現，利妥昔單抗治療可有效提高刺激後唾液流率，改善患者的疲勞指數。但多數參會專家對利妥昔單抗治療pSS的衛生經濟學問題仍有爭議。

　　（二）基礎研究

　　SS的發病機製可分為兩個階段：首先是在易感基因背景下，外部因素（如病毒）的參與導致外分泌腺上皮細胞過度凋亡並表達自身抗原；其次是自身抗原引發淋巴細胞侵入靶器官，導致明顯和持久的損傷。

　　本屆會議仍圍繞這兩個熱點，進一步揭示SS的發病過程。

　　1、易感基因研究

　　基因多態性影響發病風險

　　美國科布等采用基因芯片技術，對576例SS患者進行了288個候選基因單核苷酸多態性的檢測，發現HLA-DPB1多態性與SS顯著相關而與SLE無關，BLK基因多態性則與二者同時相關。

　　法國理查德等研究表明幹擾素調節因子5（IRF-5）與SS易感相關，進一步證實IRF-5啟動子中CGGGG插入/刪除基因多態性與SS發生密切相關。

　　澳大利亞萊斯特等發現，無HLA-DR3易感J基因的患者存在離子通道受體P2x7單核苷酸多態性A1405G，且對Ro/La自身免疫反應增強。

　　總之，SS與其他自身免疫病一樣，也存在多基因易感性的特點。基因芯片等新技術的出現使該領域研究不斷深入。

　　2、自身免疫機製研究

　　T細胞新亞群功能成為新方向

　　日本關口等報告，Th17細胞和調節性T細胞（Treg）均可出現在SS患者唇腺的淋巴細胞浸潤灶中。灶性淋巴細胞浸潤程度與Th17細胞數呈正相關，與Treg細胞數呈負相關。

　　荷蘭比克爾等研究了SS患者的唇腺、唾液和血清中白介素（IL）-17的水平，發現IL-17作為前炎症因子，可驅動免疫損傷導致唇腺炎症。

　　參會者還就SS患者在La/SSB抗原不同表位的調節下Treg的相應功能變化等進行了交流。

　　3、自身抗體研究

　　自身抗體可能導致發病及係統損傷

　　水分子通道蛋白（AQP）在外分泌腺的異常表達被認為與SS發病相關。美國尼科洛夫等進一步檢測了SS患者針對AQP的自身抗體，發現抗AQP4抗體與SS神經係統損傷相關，而SS患者並無抗AQP1或AQP5抗體存在。

　　日本和澳大利亞的研究著重於抗膽堿酯酶３受體（M3R）抗體，表明SS患者體內存在針對M3R N末端及3個胞外環的自身抗體，抗體可阻斷鈣離子內流，引起腺上皮細胞分泌功能低下，同時抗M3R抗體與SS患者胃腸道運動功能異常顯著相關。