科學家終於實現體內操縱免疫球蛋白致病開關

作者:佚名 來源:奇點網 日期:18-01-01

玩了這麼多年曆史策略遊戲,奇點糕對策反敵將這一招一直情有獨鍾。派幾名能言善辯之士遊說,讓忠誠心不高的將領生出異心,然後等敵將率兵來犯時,啟動提前布下的暗棋——不動一刀一槍,對麵全軍就臨陣倒戈。雖說現實不是遊戲,但類似的事例實在是史不絕書,有時一次叛變就足以讓曆史轉個巨大的彎。

這種招數,放在治病救人上也大有用武之地。近期的《細胞》上,哈佛大學研究團隊的新發現就充分體現了“化敵為友”這四個字:在患者體內,控製導致疾病免疫球蛋白結構上的“致病開關”,把它們變成緩解炎症損傷的“好蛋白”,用來治療類風濕關節炎、係統性紅斑狼瘡等多種疾病 [1]!從致病到治病,隻要一針就搞定。

在人體龐大而縝密的免疫係統中,免疫球蛋白的作用舉足輕重,因為與各種病原體進行結合,誘導後續免疫應答的抗體正是它們(嚴格來說,抗體全部都是免疫球蛋白,但免疫球蛋白不全部是抗體)。沒有免疫球蛋白的參與,免疫係統的大部分防禦功能就成了空有殺傷力,卻幾乎不能識別目標的擺設。人體內的免疫球蛋白可以分為五種,其中 IgG 數量最多,臨床常說的“打丙球”主要用到的就是它們。

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打丙球這幾個字應該不會有醫生覺得陌生,適應症實在太廣了……

不過,係統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎這些赫赫有名的自身免疫病當中卻也能看到 IgG 作祟的鬼影。一會是正常免疫反應的排頭兵,一會又成了自身免疫疾病的幫凶,IgG 的角色多變與它所結合的抗原關係密切,如果結合的不是入侵病原體,而是針對自身組織的抗原,那後續的免疫反應可就要同室操戈了,而且很多時候被激活的免疫反應還能長期存在,自帶幹糧幹活,不斷造成損傷……

想從源頭上根除自身抗原,目前還是極難實現的任務,因此不少科學家就從免疫球蛋白的結構上入手,爭取對它們“稍加教導”,不要產生加劇病情的免疫損傷。以 IgG 為例,它在結構上主要分為兩部分,Fab 片段決定了抗體結合的抗原種類,Fc 片段則與效應分子或效應細胞結合,承擔調節免疫反應的任務。

從原理上來說,單靠 Fc 片段就足夠完成調節免疫應答的任務 [2]。科學家們在結核、登革熱、艾滋病等多種感染性疾病中都找到了高度特異性的 Fc 片段[3-4],但這些片段導致的免疫應答卻存在顯著差異,有些能控製疾病進展,有些反而助紂為虐增加損傷。

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是敵是友?N297 這個位點可以說是 IgG 的敵我識別器了

那為什麼免疫反應往往隻殺敵而不自損呢?關鍵在 Fc 片段 297 位上的 N - 糖基化位點,如果這個位點掛著的是唾液酸基團,IgG 誘導的免疫反應不僅不會導致自身免疫病,反而還能有效抗擊炎症 [5-6]。臨床有種手段叫做丙種球蛋白衝擊治療,一次性輸注的就是大量攜帶唾液酸基團的正常 IgG,致病的異常抗體會陷入人民戰爭的汪洋大海之中,無法導致損傷。

有研究顯示,在類風濕關節炎患者的病變關節當中,IgG 被唾液酸化修飾的比例會顯著下降 [7]。然而,找到目標和實現目標可是兩回事。如果對致病的異常 IgG 展開無差別清除,勢必累及無辜,影響人體正常的免疫功能;而衝擊療法這招也頗有點三板斧的意思,重複使用往往難以奏效,治療價格也不菲。醫生們總不能像 CAR- T 療法一樣把異常的 IgG 收集起來,改造好了再輸注回患者體內吧?

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就地轉化,即俘即補,這可是淮海戰役解放軍的絕招

最好的辦法,就是就地轉化患者體內的異常免疫球蛋白。一般情況下,唾液酸化修飾是在細胞內蛋白質的合成流程中完成的,但本次論文的通訊作者 Robert Anthony 卻在數年前發現,這一過程也能在細胞外依賴一種名為 ST6GAL1 的酶進行 [8],同時還必須有 B4GALT1 酶介導的半乳糖基團修飾提高轉化效率[9],一切瞬間就明朗了——想治病,就直接模仿這個過程!

基於這一步步的論證,研究團隊專門設計了名為 ST6Fc 和 B4Fc 的兩種酶(對應上文的 ST6GAL1 和 B4GALT1 酶),將它們共同注射到類風濕關節炎和係統性紅斑狼瘡的模型小鼠體內,小鼠的症狀就明顯改善,自身免疫異常導致的炎症被有效控製,效果比注射大劑量的免疫球蛋白還要好!而且由於唾液酸化修飾是一種無毒的過程,即使被修飾的是正常 IgG,也不會帶來明顯的副作用。

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同時注射 B4Fc 和 ST6Fc 兩種酶,可以取得比靜脈注射大量丙球更好的治療效果,但兩種酶必須同時使用,缺一不可

研究團隊認為,這種應用體內原有成分,“化敵為友”的手段不僅效果良好,而且起效劑量隻有傳統大劑量丙球注射治療的 400 分之一,因此治療高效的同時還有著出色的性價比,有望推廣到自身免疫疾病和各種與炎症有關疾病的治療上 [10]。

當然,目前這種全新的治療策略隻能說走完了萬裏長征的第一步,接下來還需要臨床試驗來不斷探索合理劑量、長期療效等問題。但正所謂上兵伐謀,“團結一切可以團結的力量”,這可是昨天誕辰的那位偉人的名言啊。如果哪天能有大神讓癌細胞也立地成佛……雖然看似遙遠,但夢想還是要有的嘛。

編輯神叨叨

想想有些風濕病竟然幾十年都沒有新藥獲批,奇點糕真是挺替患者難受的,多麼漫長而無奈的折磨啊。

參考資料:

1.Pagan J D, Kitaoka M, Anthony R M. Engineered Sialylation of Pathogenic Antibodies In Vivo Attenuates Autoimmune Disease[J]. Cell, 2017.

2.Samuelsson A, Towers T L, Ravetch J V. Anti-inflammatory activity of IVIG mediated through the inhibitory Fc receptor[J]. Science, 2001, 291(5503): 484-486.

3.Wang T T, Sewatanon J, Memoli M J, et al. IgG antibodies to dengue enhanced for FcγRIIIA binding determine disease severity[J]. Science, 2017, 355(6323): 395-398.

4.Lu L L, Chung A W, Rosebrock T R, et al. A functional role for antibodies in tuberculosis[J]. Cell, 2016, 167(2): 433-443. e14.

5.Jefferis R. Glycosylation as a strategy to improve antibody-based therapeutics[J]. Nature reviews Drug discovery, 2009, 8(3): 226-234.

6.Washburn N, Schwab I, Ortiz D, et al. Controlled tetra-Fc sialylation of IVIg results in a drug candidate with consistent enhanced anti-inflammatory activity[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2015, 112(11): E1297-E1306.

7.Ohmi Y, Ise W, Harazono A, et al. Sialylation converts arthritogenic IgG into inhibitors of collagen-induced arthritis[J]. Nature communications, 2016, 7.

8.Jones M B, Oswald D M, Joshi S, et al. B-cell–independent sialylation of IgG[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2016, 113(26): 7207-7212.

9.Anthony R M, Nimmerjahn F, Ashline D J, et al. Recapitulation of IVIG anti-inflammatory activity with a recombinant IgG Fc[J]. Science, 2008, 320(5874): 373-376.

10.http://www.massgeneral.org/about/pressrelease.aspx?id=2193

關鍵字:疾病,免疫

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