血液高凝狀態及血栓形成是腎病綜合征(NS)常見並發症之一,據報道,NS患者約35%會出現血栓栓塞並發症。因此,抗凝治療作為NS的重要輔助治療,不僅可防治NS患者的血栓栓塞性疾病,更重要的是可減輕腎髒病變、降低蛋白尿,保護腎髒功能。
NS患者高凝狀態的機製NS狀態下,伴隨大量尿蛋白丟失,抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、蛋白C及蛋白S等抗凝因子的喪失;低蛋白血症刺激肝髒合成脂蛋白、纖維蛋白原及凝血因子V、Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ、XⅢ等增多;血漿膠體滲透壓下降,血液濃縮、黏度增高;血小板黏附、聚集和釋放功能增加等共同形成高凝狀態。利尿劑和糖皮質激素的應用可使高凝狀態進一步加重。而血栓形成、纖溶異常可加重腎小球損傷和腎小管間質纖維化,從而加重腎功能損害,嚴重影響預後。
NS抗凝治療的時機凝血功能亢進不僅容易發生血栓栓塞並發症,而且可以促進細胞外基質的積聚,加重腎纖維化的進程和腎組織損傷,促進疾病的進展。因此,抗凝治療應在腎髒損害早期就開始實施。
NS抗凝治療的藥物選擇抗血小板積聚藥物
NS時血小板對二磷酸腺苷等聚集刺激因子敏感度增加,其黏附、聚集、釋放反應亢進,從而導致血小板聚集功能增強。抗血小板聚集藥物是通過抑製血小板的異常黏附、聚集和釋放反應以抵抗血栓形成。臨床常用的藥物有:雙嘧達莫、阿司匹林及氯比格雷等。考慮到安全、有效及價廉等因素,筆者單位常用的藥物為雙嘧達莫。該藥能夠抗血小板聚集、抑製血小板釋放,抑製血小板活性的強力激動劑一血栓烷素A2(IXA2)形成,因此廣泛用以治療NS。常用劑量為100 mg,3次/d。應從小劑量開始。雙嘧達莫的不良反應輕而短暫,主要為頭痛,一般患者可以耐受,停藥後可消失。
阿魏酸呱嗪片
阿魏酸呱嗪是一種根據中藥川芎嗪有效成分阿魏酸研製而成的藥物。研究證明,它具有抗凝,降低全血黏滯度,對ADP誘導的血小板聚集有抑製作用。它通過以下幾種機製抑製血栓素釋放,一是選擇地抑製血栓素合成酶;二是與血栓素發生拮抗作用;三是通過抑製磷脂酶A2( PLA2)阻止花生四烯酸遊離,從而阻斷TXA2等的生成,除此以外還與它能增加環腺苷酸cAMP水平和抑製磷酸二酯酶的活性有關。常用劑量為:100~ 200 mg,3次/d。
肝素及低分子肝素
很多研究發現NS患者的高凝傾向與抗AT-1II缺乏有關。血漿AT-Ⅲ作為一種內源性抗凝血物的水平與蛋白尿呈負相關,與血清白蛋白水平呈正相關,可能與尿中丟失了這種因子有關。有研究發現AT-Ⅲ的缺乏與嚴重的低蛋白血壓( <20 g/L)有密切關聯。現有的證據顯示,嚴重的低蛋白血症( <20 g/L)是NS高凝狀態的重要標誌,當血漿白蛋白<20 g/L時需引起重視,如無抗凝的禁忌證,應選擇抗凝治療,以減少血栓栓塞症的發生,改善患者的預後。
抗凝療法的主要藥物是肝素,普通肝素用法:}100 mg(12 500U),皮下注射,2次/d。低分子肝素是將普通肝素降解獲取的一類新型抗凝藥物。應用於臨床治療腎小球疾病不僅與其抗凝作用有關,而且該藥具有抗炎及抑製係膜細胞增生的作用。筆者單位常規用法:4 000 IU,皮下注射,2次/d。我們的體會是當血清白蛋白<20g/L,相對安全,無需監測凝血指標。當血清白蛋白>20g/L時,可停用肝素或低分子肝素,改為雙嘧達莫及阿魏酸呱嗪抗凝解聚治療。
需要指出的是,盡管抗凝藥物作為NS的輔助治療具有重要意義,但是其具體用法、應用指征及臨床療效現階段尚無統一認識;並且目前缺乏循證醫學資料。因此,加強NS的抗凝治療的臨床研究十分必要。此外,因NS患者的個體狀態差異較大,個體化的抗凝治療亦非常重要。