病曆摘要

　　患者男性，25歲，因“發熱、咳嗽2個月，痰中帶血1個月”入院。

　　患者2個月前出差後出現發熱，體溫最高37.9℃，伴乏力、咳嗽、咳黃黏痰、反應遲鈍。近1個月來患者痰中帶血，外院查血WBC、PLT減低，尿常規、腎功能正常，轉氨酶增高，甲狀腺功能(甲功)重度減低，免疫球蛋白、補體及T細胞亞群減低。痰培養先後有白色念珠菌、金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌。血培養(-)。胸部CT：肺部感染，胸腔積液，心包積液。胸水為漏出液。骨穿：感染性骨髓像。抗感染治療無效。自幼反複發作咳嗽、咳少量黃白黏痰，每年持續2～3個月，無發熱、喘憋；生長發育如同齡人。吸煙20支/日×12年。

　　入院查體 T 37.5℃，P 104次/分，R 21次/分，BP 110/70 mmHg，端坐位，貧血貌，淡漠少言，雙肺呼吸音粗，散在哮鳴音，雙下肺可聞少量濕囉音，心腹(-)。　

分析

　　患者係青年男性，主要表現為發熱、咳痰、痰中帶血，影像學表現為雙肺散在斑片影、肋膈角變鈍、心影向兩側擴大(呈燒瓶狀)，痰培養提示多重感染，血WBC、PLT下降，肝酶升高，甲功減低，臨床首先考慮肺部重症多重感染。特別是結合患者T細胞亞群、免疫球蛋白、補體減低，提示患者存在嚴重免疫功能缺陷。

　　免疫缺陷病可分為原發性和繼發性：

　　1.原發性免疫缺陷病(PID) 是一組由於先天性免疫係統缺陷導致機體免疫功能不全的疾病，往往在嬰幼兒期發病，且多數死於兒童期。但是其中的常見變異型免疫缺陷病(CVID)發病年齡不定，多見於青壯年，男女均可發生。該患者自幼有反複呼吸道感染病史，本次出現嚴重的肺部混合感染，外院所查免疫球蛋白和T細胞亞群減低，應考慮CVID。但CVID預後差，如果幼年即發病，很少能生存到成年，且CVID是以抗體缺陷為主，無法解釋患者如此低下的細胞免疫。因此，應複查免疫球蛋白、T細胞亞群。另外也應注意CVID易出現自身免疫性疾病或腫瘤。

　　2.感染 許多病毒、細菌、真菌、原蟲等急慢性感染常引起機體抵抗力低下，使病情遷延並且易並發其他病原體感染，造成病情嚴重和複雜化。其中HIV感染導致獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)是典型的不容忽視的例子，應查HIV抗體。

　　3.腫瘤 免疫係統本身的各種腫瘤如淋巴瘤、白血病、骨髓瘤等，由於腫瘤細胞分泌的免疫抑製因子、惡液質等原因可導致免疫功能低下。盡管患者本次發病急劇，缺乏慢性消耗的證據，仍應注意篩查除外。

　　4.自身免疫性疾病 患者有血液、肺髒等多係統損害表現，補體減低，應警惕自身免疫性疾病，特別是係統性紅斑狼瘡(SLE)。SLE可以出現T細胞減少，但由於T細胞調節障礙導致B細胞功能亢進，一般會產生多克隆免疫球蛋白和多種自身抗體，但患者外院所查免疫球蛋白反而減少，不太符合。下一步應檢測抗核抗體(ANA)、抗雙鏈DNA(dsDNA)、補體、免疫球蛋白、尿常規等指標。　

　　入院後實驗室檢查：血常規：WBC 2.54×109/L，L 0.2×1029/L，Hb 69 g/L，PLT 48×109/L。尿常規：蛋白(PRO) 1.0 g/L，紅細胞(ERY)大量；尿沉渣：RBC滿視野，正常形態70%～90%，WBC 15～20/HPF，顆粒管型大量或1～3/HPF。尿培養(-)。24h尿蛋白2.34～5.9 g。丙氨酸轉氨酶(ALT) 114 U/L，白蛋白(ALB) 20 g/L，肌酐(Cr) 1.18 mg/dl，尿素氮(BUN) 51 mg/dl。Ig定量正常，其中IgG12.9～17.1 g/L。血沉(ESR)>140 mm/第1hr末。蛋白電泳：ALB 46.4%，r 28.6%。ANA、dsDNA、抗可溶性核抗原(ENA)、抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)、抗心磷脂抗體(ACL)均陰性。補體CH50 3.8 U/ml(正常值26～55 U/ml)，C3 23.5 mg/dl(正常值60～150 mg/dl)，C4 2.1 mg/dl(正常值12～36 mg/dl)。HIV-Ab(-)。T細胞亞群：各亞群細胞計數嚴重減少，CD4+T細胞23～54/mm3(正常值849±288/mm3)，CD8+T細胞37～134/mm3(579±175/mm3)，T細胞免疫功能嚴重減低，CD8+T細胞存在明顯異常激活，CD4/CD8比例倒置：0.22～0.86(正常值1.536±0.589)。血培養(-)。巨細胞病毒抗原(CMV-pp65)(+)。甲功T3、T4、FT3、FT4減低，促甲狀腺素(TSH)及抗甲狀腺球蛋白(TG)抗體升高，抗甲狀腺微粒體(TPO)抗體5105.2 U/ml。痰培養有肺炎克雷伯菌。

　　血氣分析(自然狀態)：pH 7.433，PCO2 28.7 mmHg，PO₂86.9 mmHg，SaO₂98%，HCO₃^-18.8 mmol/L。超聲心動圖(UCG)：射血分數(EF)45%，少至中量心包積液，輕度肺動脈高壓(46 mmHg)。X線胸片(圖1)：雙下肺片狀模糊影，雙側胸腔積液，心影增大。

診斷橋本甲狀腺炎，肺炎克雷伯菌肺炎、肺部多重感染，嚴重免疫功能缺陷 。

最終診斷重症係統性紅斑狼瘡(SLE)、狼瘡腎炎，肺泡出血。

根據已回報的各項檢查結果臨床考慮：(1)橋本甲狀腺炎診斷明確，該病可以導致淡漠少言、反應遲鈍等表現，但不能解釋病情全貌。(2)細胞免疫缺陷：患者多次查T細胞亞群提示CD₄⁺和CD₈⁺T細胞水平顯著低下，但多次查免疫球蛋白水平均正常，不支持CVID。患者細胞免疫功能低下，可以繼發任何感染，結合患者①咳鐵鏽色痰；②影像學表現為肺部陰影；③多次痰培養提示肺炎克雷伯菌，診斷肺炎克雷伯菌肺炎。同時由於痰液黏稠，呈拉絲狀，細胞免疫功能低下，入院前後曾用大量抗生素，胸片示雙肺病變彌漫，呈棉塊狀，故不能排除真菌感染。另外CMV抗原陽性也證實同時合並CMV感染。所以患者肺部多重感染診斷明確，應根據藥敏針對性地選用抗生素。

　　該患者CD₄⁺和CD8+T細胞均顯著低下，CD₄/CD₈比例倒置，細胞免疫缺陷的原因是什麼？臨床考慮感染，但既已同時累及肺、腎、血液等各個係統，除HIV感染外，沒有任何一種感染能夠解釋如此低下的細胞免疫功能。但如果是HIV感染，這樣低下的T細胞水平已屬AIDS期，AIDS主要為CD₄⁺T細胞減少，然而患者CD₈⁺T細胞也極度低下，並且多次查HIV-Ab均陰性，所以不能診斷AIDS。結合患者自幼多病，是否可能的確存在先天性的細胞免疫功能減低，在合並感染後進一步加重？亦或是同時合並其他基礎疾病，從而導致細胞免疫缺陷？

　　值得重視的是，患者在外院查尿常規、腎功能正常，但入院後多次查尿常規見大量蛋白尿、血尿，提示病情進展，腎髒損害明確，那麼其性質是什麼？⑴慢性腎小球腎炎(CGN)？然而患者呈現急性病程，腎髒損害更是新近出現，並且CGN也無法解釋其他全身表現；⑵泌尿係統感染？患者從無泌尿係感染症狀，多次尿培養陰性，所以腎髒病變不能用感染解釋。⑶係統性紅斑狼瘡(SLE)？患者腎髒病變表現為腎病綜合征，鏡下血尿，腎功能不全失代償，再結合其多係統損害表現包括：①血液係統：血三係細胞下降；②呼吸係統：呼吸困難，咯血，雙肺片狀模糊影；③中樞神經係統：淡漠少言，反應遲鈍；④心髒：EF值下降，肺動脈高壓；⑤肝髒：轉氨酶升高；⑥多漿膜腔積液：心包積液、胸腔積液等，ESR增快、補體減低，並且合並其他自身免疫病如橋本甲狀腺炎，因此高度懷疑SLE。文獻報道ANA陰性的SLE很少見(4%～13%)，這部分患者多存在其他抗體如抗SSA、抗SSB、ACL等。但本例患者各種自身抗體檢查均陰性，故暫時很難做出SLE的診斷。另外，在病程早期當體內抗原多於抗體時，抗體與抗原結合形成循環免疫複合物沉積下來，有可能出現ANA假陰性結果。因此，腎穿意義重大，可協助明確SLE診斷，但患者目前狀況無法耐受腎穿。綜上所述，該病人肺部病變是單純感染，亦或是SLE的肺部表現，或者兼而有之，值得盡早明確，關係治療方向和方案的確定。除上述影像學、痰培養檢查外，還應考慮纖維支氣管鏡檢查同時行肺泡灌洗和經支氣管鏡肺活檢，這也是診斷和鑒別診斷的重要手段之一。但同樣因患者一般狀況極差而無法耐受。下一步應進行自身抗體的重複測定，並密切關注腎髒病變的進展，積極抗感染、加強支持治療。　

　　入院3周根據病原學檢查和相應的藥敏結果，先後予病人替卡西林/克拉維酸、頭孢噻肟、伊曲康唑等抗感染，輸白蛋白、全血、營養支持，並加強利尿。患者喘憋、咳嗽加重，整日端坐呼吸，咳白黏痰，間斷咳血痰，血痰量逐漸增多。胸片(圖2)示雙肺片狀模糊影較前增多、範圍擴大。尿量減少，水腫逐漸加重，每日予速尿400～800 mg，尿量僅1000 ml/d。查體：體溫波動38.4℃～38.6℃，P 100～120次/分，R 25～30次/分，BP 110/70 mmHg，顏麵、雙下肢、會陰重度水腫，口唇紫紺，雙上肺散在哮鳴音，雙側中下肺大量濕羅音，心音低鈍。血Cr逐漸升至3.26 mg/dl，BUN 98.9 mg/dl。血氣分析(麵罩吸氧8 L/min)：pH 7.48，PCO2 30.5 mmHg，PO2 65 mmHg，SaO2 92%，HCO3- 19 mmol/l。UCG：大量心包積液。肘靜脈壓：12 cm H2O。痰培養為耐甲氧西林金葡菌(MRSA)。

　　患者病情急劇進展，已出現肺、腎、心髒等多器官功能衰竭(MOF)表現。患者肺部表現十分突出，喘憋加重，咯血增多，I型呼衰，影像學提示雙肺浸潤影在迅速進展。患者有心衰表現，但咳鮮血痰，而不是粉紅色泡沫痰，胸部X線表現也不是肺水腫表現，難以用心衰解釋。肺炎也可以出現咯血，但咯血量一般不大。肺炎克雷伯菌肺炎的特點為咳鐵鏽色痰，但是經過積極針對性抗感染治療後，痰培養已沒有肺炎克雷伯菌，而出現MRSA，在此過程中咯血量還在繼續增多，結合臨床及影像學檢查，考慮彌漫性肺泡出血可能性大。入院後發現患者有大量蛋白尿，鏡下血尿，急性腎功能衰竭，使得腎髒受累也漸成為關注的焦點之一。SLE似乎可以解釋病情全貌：彌漫性肺泡出血，腎病綜合征，急進型腎小球腎炎(RPGN)，血三係下降，多漿膜腔積液，發熱；盡管所有抗體檢測結果為陰性，且同時合並重症感染，給SLE的診斷和治療提出了巨大困難，但是患者病情危重，生命危在旦夕，激素的應用勢在必行，隻有在積極抗感染的同時，加強原發病的治療，才可能有一線生機。

　　入院第3周，在征得家屬的充分理解和知情同意後，予琥珀酸氫考300　mg/d靜點，並開始持續床旁血濾(CVVH)、呼吸機輔助呼吸。複查ANA(+)［H1：640，Farr 74.24%，IF-TE(+)1：80］。當日即開始激素衝擊治療(甲潑尼龍0.5 g、1 g、1 g、0.5g，共4天)，繼之琥珀酸氫考300 mg/d靜點，並予環磷酰胺(CTX) 0.6 g靜推1次。同時根據痰培養為MRSA及銅綠假單胞菌，調整抗生素為萬古黴素及頭孢他啶。 激素衝擊結束第1天及1周後複查胸片(圖3)：雙肺片狀模糊影較前變淡、吸收。激素衝擊結束第3天胸部CT(圖4)：雙肺大片浸潤影，大量毛玻璃樣改變。4天後脫機成功，並停止CVVH，第4周停用所有抗生素。體溫最高37.2℃～37.6℃，偶咳嗽，未再咳痰、咯血，可平臥，水腫消失，尿量1500～2000 ml/日。查體：P 90次/分，R 18次/分，SaO2：100%(自然狀態)，雙肺(-)，腹水征(+)。血WBC、PLT恢複正常。Cr 2.2～2.3 mg/dl，BUN 50～60 mg/dl，複查甲功正常。

　　再次檢測ANA及抗dsDNA出現高滴度陽性，至此診斷明確：重症SLE，狼瘡腎炎，肺泡出血。

　　經過激素衝擊和CTX治療，患者病情明顯好轉。該病例的診斷難點在於：(1)ANA最初為陰性；(2)患者首發症狀為彌漫性肺泡出血，該症很少見，發病率約占SLE的2%，是SLE的潛在危重並發症，病死率高達50%以上。肺泡出血患者中20%可作為SLE的首發症狀，與感染的鑒別十分困難。近1/3肺泡出血患者可同時合並肺部感染。(3)SLE可以出現淋巴細胞減少，但如此嚴重的細胞免疫缺陷尚未見文獻報道，這也給診斷造成了困難。此外，應注意到患者一直有精神改變，在補充甲狀腺素片後甲功已恢複正常，但精神狀態未改善，結合SLE的診斷，應考慮中樞神經係統(CNS)受累，需行腰穿。　

　　在第一次衝擊結束後2周，患者未再咳嗽咳痰、咯血、喘憋，胸片(圖5)、胸CT(圖6)示雙肺浸潤影吸收、變淡。病人的情緒有一定改善，可簡單回答問題。體溫最高37.0℃～37.5℃，仍訴腹脹、納差，腹水征(+)。血WBC及PLT再次下降。ALT漸升至308 U/L。24h尿蛋白1.6　g。ANA(+)［H1:160，Farr 55.5%，IF-TE(+)1:20］。補體：CH50 12 U/ml，C3 30 mg/dl，C4 4.8 mg/dl。ESR 15 mm/第1hr末。腰穿：CSF壓力120 cmH2O，常規：細胞數4/ml，WBC 0/ml；生化：PRO 46.5 mg/dl，糖、氯化物正常；ANA(+)原液。

　　該病人中樞神經係統受累也得以明確，腰穿證實有狼瘡腦病。其情感障礙可能與狼瘡腦病、甲狀腺功能減低、性格內向等諸多因素有關。目前病人肺部病變穩定，而腎髒、血象和肝功損害未控製，抗dsDNA高滴度陽性、補體水平仍低，提示全身病情仍有活動，同時由於血象和肝功的原因，免疫抑製劑難以規律應用，這對於病情的控製和激素的減量不利。基於上述原因，應該考慮第二次激素衝擊治療。

　　入院第5周，給予病人第二次激素衝擊(甲潑尼龍1.0　g/d共3天)，加用黴酚酸酯(驍悉)0.5 g tid。胸片(圖7)、胸CT(圖8)提示肺內病變進一步好轉。血WBC、PLT恢複正常，ALT降至100 U/L，Cr降至1.65～1.91mg/dl，24h尿蛋白降至0.49～1.3 g，ANA(+)[H1:160，Farr 26.9%，IF-TE(+)1:40]。

　　入院第6周，病人PLT再次下降至39×109/L，24h尿蛋白2.69 g，Cr緩慢升至2.0 mg/dl。免疫組查房建議加強免疫抑製劑治療，試用CTX，並加用長春新堿(VCR)，可考慮血漿置換。兩次予病人VCR 2 mg靜脈注射，兩次予CTX 0.2 g靜脈注射。因經濟原因未行血漿置換。

　　住院8周後患者出院，生活基本自理，情緒轉佳，能主動與人交流，無咳嗽、咳痰，體溫最高37.1℃～37.3℃，尿量2000 ml/d。SaO2：100%(自然狀態)，心肺(-)，腹水(+)，雙下肢不腫。血WBC 4.35×109/L，L 0.19×109/L，HB 74 g/L，PLT 47×109/L。肝腎功：ALT 90 U/L，ALB 2.2 g/L，Cr 2.36 mg/dl，BUN 65.4 mg/dl。ANA(+)[H1:80，Farr 22.3%，IF-TE(+)1:20]。補體:CH50 39.7 U/ml，C3 39.1 mg/dl，C4 12.6 mg/dl。繼續用潑尼鬆龍60 mg qd，黴酚酸酯0.5 tid，CTX累計1.1 g，VCR已用2次共4 mg。

　　通過這例重症狼瘡病人的診治，我們可以得到許多啟示，同時也有許多問題值得思考：

　　1.SLE肺受累可表現為胸膜炎、間質纖維化、急性狼瘡性肺炎、肺泡出血等。其中彌漫性肺泡出血很少見，文獻報道發病率低，死亡率高達50%以上，多數與SLE腎髒受累同時存在。對於咯血、呼吸困難、呼吸衰竭、肺部浸潤病變的SLE患者應警惕肺泡出血。治療主要是激素衝擊及免疫抑製劑，血漿置換對預後改善不明顯。SLE肺受累大多較輕，但其中重症者並不少見，並且常常出現多器官功能衰竭，臨床上與感染極難鑒別。呼吸道感染在SLE患者中發病率很高，是SLE發病和死亡的重要原因，僅次於敗血症和腎功能衰竭。因此對SLE患者任何新出現的肺部浸潤都必須首先重點除外肺部感染，必須通過病理證實及有創性檢查以除外其他引起肺部病變的原因，應積極行血培養、痰培養、支氣管鏡檢查或開放肺活檢。臨床醫生應提高對SLE肺受累，尤其是肺泡出血的認識，以期早期診斷、早期治療。

　　2.從發病機製上看，SLE實質為一種T細胞疾病，SLE患者T細胞調節功能障礙在其發病中起到了關鍵作用。T細胞尤其是CD₄⁺T細胞的減少及功能低下是SLE發病機製的研究熱點之一。但像本例患者CD₄⁺T細胞最低僅有23個者鮮有報道。曾有SLE患者因輸血感染HIV、HIV感染者同時合並SLE等個例文獻報道。而本例HIV-Ab(-)。因此，關於SLE與重症細胞免疫缺陷之間關係的研究還有待深入。

　　患者出院後一直門診隨診，一般情況尚可，生活能自理，情緒漸好，腹脹好轉，無喘憋、咳嗽。2005年1月複查血常規：WBC 6.27×109/L， L 0.33×109/L，Hb 76 g/L，PLT 158×109/L。尿常規:PRO 1.5 g/L，ERY 150/μl。ALT 38 U/L，ALB 3.0 g/L，Cr 2.61 mg/dl。抗dsDNA(-)，補體正常。期間病人曾患帶狀皰疹，暫緩CTX治療；目前帶狀皰疹已治愈。潑尼鬆龍已減至50 mg qd，繼續黴酚酸酯1.5 g/d，CTX累計1.5 g。　

　　點 評　

　　協和內科成立2年多的普通內科病房是住院醫師最喜歡輪轉的病房，那裏有許多疑難重症患者，是對醫師的巨大挑戰。每周三的多科查房暢所欲言，集思廣益，我也親曆了這例危重患者的診治過程。這是一例非常好的step by step病例，盡管篇幅超長，但舍不得刪節。我想讀者如果耐心仔細地讀下去，會和我們一起分享醫者的成就感。 (劉曉紅)