【病曆摘要】 患者，女，53歲，因發現“全血細胞減少1年，加重半個月”入院。
患者15年前因水腫、蛋白尿，經腎穿病理檢查後確診為“係統性紅斑狼瘡(SLE)，Ⅳ型狼瘡性腎炎”。不規律口服潑尼鬆以及先後用環磷酰胺(CTX，累積量4.2 g)、環孢素A(CsA)、雷公藤等免疫抑製劑治療。3年前因右眼視網膜脫離，患者自行停用潑尼鬆和CsA，僅服用雷公藤。1年前因“右乳腺癌”，接受根治術治療，術後局部放療25次(總量56 Gy)。術前WBC(2.39～3.6)×109/L，RBC(2.53～4.16)×1012/L、Hb(85～104)g/L，PLT(57～78)×109/L，血肌酐(SCr)3.83～4.53 mg/dl(正常值<1.5 mg/dl)，未診治。放療後血象無明顯變化。4個月前檢查發現病人SCr升至 11.2 mg/dl，此後開始規律血透(5次/2周，肝素抗凝)。半個月前，患者的血細胞進一步降低：WBC 1.07×109/L，Hb 65 g/L，RBC 2.5×1012/L，PLT 48×109/L，伴乏力。查體無陽性發現。
【分析】 全血細胞減少的原因可概括為血液係統疾病所致和繼發於非血液係統疾病兩大類。結合本病例特點，我們考慮有以下可能：(1)狼瘡活動 患者有明確的SLE史，治療不規律，是否有狼瘡活動的可能？應進一步檢查狼瘡活動指標。(2)營養性貧血 患者曾應用激素及多種免疫抑製劑，又經長期血透，應注意有無鐵及維生素攝入不足或吸收不良，導致的全血細胞減少。(3)骨轉移癌 患者有明確的乳腺癌病史，應注意有無乳腺癌複發或腫瘤骨轉移造成血象改變的可能。(4)藥物及放療等副作用 因患者停用CTX多年，停止放療1年，故其造成全血細胞減少的可能性較小。(5)其他 血液係統原發腫瘤，感染性疾病如病毒感染、嚴重結核等，但患者無相關表現，目前支持的證據不多。
實驗室檢查血清葉酸、維生素B(VitB)12和鐵三項均正常；抗核抗體(ANA)+HS1:80(正常值<1:40)，抗dsDNA抗體和抗可溶性核抗原抗體(ENA)均陰性；骨髓塗片：骨髓增生活躍，M:E=1.44，粒係各階段比例及形態正常。紅係各階段比例增多，形態正常。巨核細胞428個，血小板不少。
根據患者的上述檢查結果可除外營養性貧血、再生障礙性貧血、骨髓異常增生綜合征、急性白血病等血液係統原發性疾病和骨轉移癌。在排除上述疾病後，應高度懷疑狼瘡活動，雖病人的ANA滴度不高、抗dsDNA(-)，但抗dsDNA的水平並不能完全作為狼瘡活動度的指標。治療上可選用起效較快的糖皮質激素治療。但患者曾在應用糖皮質激素後出現明顯眼部症狀而對於激素應用有較大的顧慮，故門診醫師選用了免疫抑製劑甲氨蝶呤(MTX)治療。
給予患者MTX 7.5 mg 每周2次，在用藥4次後，患者血象進一步降低，WBC 0.71×109/L，Hb 58 g/L，PLT 8×109/L，同時出現口腔多發潰瘍，遂收入院進一步診治。
入院檢查：血WBC 0.18～0.1×109/L，中性粒細胞0.03×109/L，Hb 51～29 g/L，PLT 5～11×109/L。次日夜間患者出現發熱，體溫最高38℃，無其他伴隨症狀。予輸血小板以及紅細胞懸液、促紅細胞生成素(EPO)和粒細胞集落刺激因子(G-CSF)支持治療，第三代頭孢菌素以及甲硝唑、萬古黴素抗感染治療，氫考琥珀酸鈉300 mg IV qd，並給予VitB12漱口液含漱以及口腔護理等。入院1周內發熱時多次血培養陰性。
患者在接受30 mg MTX 2周後出現嚴重粒細胞缺乏，口腔潰瘍是MTX常見的副作用之一，故考慮藥物性粒細胞缺乏可能性最大，但仍不能除外狼瘡活動的可能，需通過骨髓穿刺來進一步鑒別：藥物性粒細胞缺乏多表現為骨髓造血明顯抑製，而SLE活動多為骨髓造血活躍。
發熱是粒細胞缺乏患者常見的並發症。對於粒細胞缺乏合並發熱的患者，首先應當盡可能地留取易感染部位的標本，尋找病原學證據(如血、尿、痰等)。但多數患者可能無法找到明確的病原學證據，故抗生素的選用多為經驗性方案。本例患者有頸靜脈插管和重度口腔潰瘍，故在廣譜抗假單胞菌抗生素基礎上還要加用抗G+菌的萬古黴素。同時G-CSF可縮粒細胞缺乏的持續時間、減輕其嚴重程度、減少抗生素的應用。因尚不能除外存在狼瘡活動，所以在強有力抗生素的基礎上，加用足量的糖皮質激素。
複查病人血ANA、抗dsDNA抗體、自身抗體均陰性，補體正常，骨髓塗片：粒係發育停滯，紅細胞大小不等，全片巨核細胞4個，血小板少見。經過上述治療後，患者口腔潰瘍逐漸好轉，體溫正常。入院後第5日複查血常規WBC 26×109/L，Hb 74 g/L，PLT 30×109/L。
因病人狼瘡活動指標仍無明顯異常，且有明顯的骨髓抑製，所以可確定病人的血象變化是MTX的不良反應。但應用MTX之前的血象變化仍考慮與SLE活動有關。因患者應用糖皮質激素後再次出現視物模糊、眼痛等眼部症狀，遂將糖皮質激素逐漸減量為口服潑尼鬆30 mg/d。
患者入院後因PLT低一直予無肝素透析。在血小板上升後(94×109/L)，於入院第20日開始常規應用達肝素納(法安明)3500 IU抗凝透析，其後72 h內病人的PLT再次明顯下降至51×109/L。複查骨髓：骨髓增生尚可、成熟粒細胞可見中毒顆粒(G-CSF治療後骨髓象)，紅係各階段比例減低、形態大致正常、細胞大小不等、全片巨核細胞不少、血小板少見。
患者在用肝素透析後，再次出現PLT明顯降低，骨髓未見血小板增生不良，要警惕肝素相關性血小板減少症(HIT)，但患者既往曾長期用肝素透析，僅在本次入院應用肝素透析後出現PLT下降，HIT的診斷值得懷疑，仍需進一步隨訪觀察。
改用無肝素透析後，病人PLT未進一步下降，病情穩定出院，繼續規律血液透析。出院後患者再次嚐試肝素透析，又出現了類似反應，PLT下降至25×109/L。此後改用長期無肝素抗凝透析，PLT可穩定於50×109/L。
根據多次肝素抗凝透析後血象的變化，考慮HIT診斷成立。
討 論
患者在整個診療過程中，血象出現了3次明顯變化，每次變化都有著完全不同的原因。
患者在就診之初，無明確的藥物因素，結合其SLE治療不規律，首先考慮血象變化為狼瘡活動的表現。一般人們認為，在SLE患者出現腎功能衰竭並開始規律血透後，狼瘡病變會逐漸趨於穩定，活動可能性變小。但事實上，Goo等報告，在開始透析的第一年中，約65%的患者有狼瘡活動表現，多表現為血象改變(如全血細胞減少)、皮疹或關節症狀等。所以當腎衰的SLE患者出現全身活動的表現時，仍應進行針對原發病的治療。
其次，患者在應用小劑量MTX後出現粒細胞缺乏。為什麼僅僅30 mg MTX會造成如此強烈的反應？我們分析這是因為應用MTX時忽略了該患者的腎功能衰竭。進入人體的MTX約35%與血漿蛋白結合，其餘遊離MTX的90%以上在48hr內以原形經腎髒排出，所以對於腎功能減低者，MTX的毒副作用將遠遠超過腎功能正常者。更應當引起我們注意的是，普通的血液透析、腹腔透析、血液濾過都無法清除MTX，隻有活性炭血液吸附才能將其清除，這也是該患者在應用少量MTX後出現嚴重毒副反應的原因。國外有文獻報道甚至2.5～10 mg MTX即可引發嚴重的全血細胞減少，甚至導致死亡，因此建議肌酐清除率小於10 ml/min的患者禁用MTX，透析患者同樣不宜使用MTX。
患者的第3次血象變化是肝素透析後出現PLT減低，考慮為HIT可能性大。HIT是肝素使用中一個嚴重並發症，死亡率較高。分為兩型，1型發生率約占肝素應用者的10%～20%，常出現於用藥後第1～5天，PLT一般最低至100×109/L，與血小板抗體無關，臨床表現較輕，無血栓栓塞或出血表現。2型的發生率約1%～3%，為自身抗體介導，多見於用藥後5～10天或更久，PLT可降低至(30～55)×109/L，約30%～80%患者出現血栓栓塞。HIT診斷主要依賴於臨床表現，而實驗室檢查隻是輔助診斷，抗肝素-血小板因子4(H-PF4)抗體陰性或陽性結果都不能排除或確定HIT診斷。結合該患者PLT穩定後再次應用肝素抗凝後同樣出現類似問題，臨床上HIT診斷成立，應當避免用肝素，包括低分子量肝素，可用無肝素透析或選用枸櫞酸等其他抗凝劑透析。
點評此病例為SLE、腎衰規律血液透析的患者，在病程中出現了三次血小板減少。在相同的表象下實質不同，本文分析了每次血小板減少的原因。在正確的診斷指導下，采用相應的治療後患者的血小板減少得到了滿意的控製。(劉曉紅)
