慢性肺阻塞（chronic obstructive pulmonary disease， COPD）是一類十分嚴重的肺病，當COPD患者病情急速惡化時會伴隨病毒或細菌的感染，而且會產生嚴重的過激免疫反應。已經有不少研究發現吸煙能夠引起機體的炎症反應，所以吸煙被認為是誘發COPD的主要原因之一。然而吸煙影響機體免疫反應，並最終造成慢性免疫紊亂的機理目前還不清楚。有一些研究指出了IL-33，一類細胞因子，在COPD患者的病灶附近有大量分泌，然而IL-33是否真正參與了這一過程還不清楚。

　　最近美國MedImmune LLC公司的Alison A. Humbles博士與其研究團隊在《immunity》雜誌發表了研究，他們利用COPD的小鼠模型，並加以吸煙的刺激，證明了吸煙是通過IL-33誘導了過激免疫反應的產生。

　　首先，作者將不同品係的小鼠（野生型，IL-33-/-，IL-1R-/-）在煙霧室中進行刺激，之後在人為接受流感病毒感染。結果顯示：野生型小鼠在接受延誤刺激後，流感病毒感染能力提高，體現在小鼠體重下降明顯。而兩種突變體小鼠則沒有這一變化。另外，作者分析了不同處理組小鼠的免疫細胞激活情況以及細胞因子的表達情況，發現野生型小鼠在接受煙霧刺激後，流感病毒感染造成了明顯的炎症反應，然而在突變體小鼠中則沒有這一反應。以上實驗說明IL-33 可能參與了煙霧對炎症反應的刺激。

　　之後，作者將野生型小鼠放置在煙霧環境中刺激4周，8周，16周不等。最後一次刺激之後，小鼠的肺部組織取出並進行染色觀察。染色結果顯示，煙霧的刺激能夠誘導肺部組織表達IL-33，而後續的流感刺激促進了IL-33向胞外的分泌。

　　為了進一步驗證IL-33的功能，作者在給小鼠進行流感刺激之後，人為地注射IL-33進行刺激，結果顯示，IL-33的刺激能夠加劇流感病毒感染造成的炎症反應。

　　IL-33能夠進一步刺激下遊的炎症因子的產生，例如IL-33能夠促進II型先天免疫細胞（ILC）產生Th2 細胞因子IL-5與IL-13。作者比較了煙霧刺激與否對肺部組織感受IL-33的區別。結果顯示，煙霧刺激能夠抑製IL-5與IL-13的產生。另外，作者還發現IL-33能夠促進巨噬細胞與NK細胞的活化。

　　最後，作者通過體內實驗驗證了不同時期的COPD患者病灶附近的IL-33分泌量會有相應的上升。綜上，作者通過一係列實驗證明了吸煙促進肺部炎症反應的分子機製。

　　DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.immuni.2015.02.011

　　PMC:

　　PMID:

Cigarette Smoke Silences Innate Lymphoid Cell Function and Facilitates an Exacerbated Type I Interleukin-33-Dependent Response to Infection

　　Jennifer Kearley, Jonathan S. Silver, Caroline Sanden, Zheng Liu, Aaron A. Berlin, Natalie White, Michiko Mori, Tuyet-Hang Pham, Christine K. Ward, Gerard J. Criner, Nathaniel Marchetti, Tomas Mustelin, Jonas S. Erjefalt, Roland Kolbeck, and Alison A. Humbles

　　Smoking is thought to be central to the altered responsiveness to infection in patients with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Humbles and colleagues show that mice lacking interleukin-33 (IL-33) are protected from smoke-induced exaggerated inflammatory responses to virus infection, suggesting that IL-33 is a critical mediator in acute exacerbations of COPD.