作者：首都醫科大學附屬北京胸科醫院綜合科 李寶蘭 陽苑

　　特發性慢性嗜酸粒細胞肺炎（idiopathic chronic eosinophilic pneumonia，ICEP）是一種病因未明的罕見疾病，屬嗜酸粒細胞肺疾病的一種臨床類型.因其臨床表現不典型或醫師認識不足常常被誤診，造成患者病情延誤和醫療資源浪費。回顧相關文獻報道，對該病研究進展綜述如下。

一、流行病學及危險因素

　　1969 年，Carrington 等首次以獨立的疾病闡述了ICEP。ICEP 占各類間質性肺疾病的3%以下，其發病率及流行率仍不清楚。ICEP 以女性多見，男女比例約1∶2。發病人群以非吸煙者為主。各個年齡組均可受累，確診時平均年齡為45 歲；兒童發病少見，最小年齡僅1 歲。ICEP 發病無明顯遺傳傾向；同哮喘密切相關，33%～50%患者有哮喘、鼻息肉、蕁麻疹、濕疹等過敏病史。

二、發病機製（病理生理學）

1. 嗜酸粒細胞在肺組織募集和活化

　　盡管嗜酸粒細胞的作用機製尚未完全闡明，但其在肺部等組織募集、活化是導致組織損傷的關鍵因素。嗜酸粒細胞一方麵被認為是參與抗寄生蟲感染、調節Ⅰ型超敏反應、選擇性吞噬抗原抗體複合物等過程中的重要免疫細胞；另一方麵，嗜酸粒細胞可釋放多種毒性顆粒及炎性介質，引起一係列病理生理反應。在IL-5、IL-3、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）、嗜酸粒細胞趨化因子（eotaxin）、趨化性細胞因子CC 亞族成員RANTES（regulated uponactivation normal T cell expressed and secreted factor）等多種細胞因子作用下，骨髓中的祖細胞加速分化成嗜酸粒細胞；同時肺組織對血液循環中的IL-5、eotaxin 等產生免疫應答，導致嗜酸粒細胞在肺及組織中大量募集。

　　ICEP 患者同健康對照組相比，代謝入尿液中的嗜酸粒細胞來源的神經毒素及白三烯E4顯著增高；促炎症因子釋放及嗜酸粒細胞活化的標記物表達明顯增高，均證實嗜酸粒細胞的活化和脫顆粒作用。

　　此外， 近期研究發現支氣管肺泡灌洗液（BALF）中防禦素（defensins）、半乳糖凝集素-9（ Gaslectin-9 ）、LEC/CCL16 （ liver-expressed chemokine/CCchemokine16）等明顯增高，推測這些細胞因子也參與誘導嗜酸粒細胞在肺組織聚集活化。

2. 嗜酸粒細胞和自然免疫

　　嗜酸粒細胞表達細胞膜信號分子及受體，包括Toll 樣受體、細胞因子、免疫球蛋白及補體受體等，進而與嗜堿粒細胞、內皮細胞、巨噬細胞、成纖維細胞、肥大細胞等相互作用參與自然免疫。活化的嗜酸粒細胞脫顆粒並釋放花生四烯酸衍生介質、金屬蛋白酶、氧自由基、補體蛋白及陽離子蛋白等因子，進而通過細胞毒作用、上調趨化因子、表達黏附分子、調節血管通透性、收縮平滑肌細胞等多路徑促炎症發生。

3. 嗜酸粒細胞和獲得性免疫

　　嗜酸粒細胞與T淋巴細胞等多種細胞相互作用，參與對抗細菌、病毒、腫瘤的獲得性免疫。嗜酸粒細胞將抗原提呈給組織中的初始淋巴細胞、抗原刺激的Th2 淋巴細胞，或在MHC 分子限製下提呈給引流淋巴結中的Th0 淋巴細胞，誘導T 淋巴細胞分化、活化、遷徙至炎症部位。嗜酸粒細胞進一步分泌IL-4、IL-13，增強肺組織內Th2 淋巴細胞應答；反之，Th2 淋巴細胞來源的細胞因子（IL-4、IL-5、IL-13）等又促使嗜酸粒細胞的募集和活化。

　　Shimizudani 等報道ICEP 患者BALF 中檢測到特異的T 淋巴細胞表型，TCR BV3，BV4，V6，BV8，BV9，BV14，BV18-positiveT 細胞克隆顯著擴增。Freymond 等發現ICEP 患者T 細胞克隆TCR-Vγ 基因重排，推測其可能與嗜酸粒細胞浸潤有關，表型異常並產生異常細胞因子的T 細胞群導致嗜酸粒細胞增多。

三、臨床特點

1. 症狀體征

　　ICEP 以慢性或亞急性起病，出現症狀至明確診斷約數周至數月，偶有呈急性經過。呼吸道症狀以咳嗽（約90%）、輕至中度呼吸困難（60%～90%）為主，胸痛及咯血少見（＜10%）。約1/3 患者聽診可聞及肺部幹濕囉音。多伴隨乏力、全身不適、發熱、食欲不振、盜汗、體重減輕等（偶見嚴重體重減輕）全身非特異症狀。存在支氣管炎性結節改變者呼吸道症狀較重，血炎性因子也較高，推測纖維支氣管鏡下見支氣管炎性結節改變可能預示重症ICEP。

2. 影像學表現

　　未經治療的ICEP 患者胸片典型表現為邊界較清晰的雙肺不均勻的斑片狀實變影；病灶分布廣泛，呈相互融合的肺泡及肺間質實變。實變影多位於肺野周邊部位，故常被描述為“反水腫征”。也有近30%實變影分布以肺野中心為主；約25%表現為單側肺部浸潤影。

　　CT 多表現為斑片狀融合性實變、條帶狀致密影、磨玻璃影；各種浸潤影可相互交織並存，與正常肺組織分界較清楚。非典型征象包括肺結節狀影、彌漫性磨玻璃影、肺不張、縱隔淋巴結增大等；胸腔積液，空洞樣損害則非常罕見。

3. 實驗室檢查

　　患者接受治療前≥90%外周血嗜酸粒細胞增高，約占白細胞總數的20%～30%。所有ICEP 患者未使用糖皮質激素治療前均可見BALF 中嗜酸粒細胞增高（分類計數高達40%～60%）。多有非特異性外周血C-反應蛋白、紅細胞沉降率及IgE 增高。

4. 肺功能

　　約50% ICEP 患者存在通氣功能障礙，25%肺換氣功能降低；經治療後肺功能多迅速改善。幾乎所有患者均存在血氧飽和度降低；一氧化碳轉運因子、肺CO 彌散量（DLCO）和單位肺泡容積的CO 彌散量（KCO）減少。近期有研究發現DLCO 和（或）KCO 明顯降低者表現為持續輕度呼氣性呼吸困難；DLCO 是疾病亞臨床活動和複發的預測因素。

5. 病理表現

　　肺組織活檢可確診，但在已使用糖皮質激素者則失去活檢意義。ICEP 以明顯肺間質及肺泡嗜酸粒細胞浸潤伴纖維蛋白滲出為特征，肺組織結構完好。可見嗜酸粒細胞微膿腫、非壞死性非肉芽腫性血管炎、非肉芽腫性多核巨細胞聚集。

四、診斷標準

　　ICEP 的診斷基於以下幾點：（1）影像學提示肺組織實變等浸潤影，以肺野周邊為主；（2）外周血嗜酸粒細胞計數＞1 000/mm3和（或）BALF 中嗜酸粒細胞分類計數占40% 以上；（3）呼吸係統症狀持續2～4 周以上；（4）肺組織活檢示肺間質及肺泡嗜酸粒細胞浸潤；（5）缺乏其他明確的嗜酸粒細胞性肺病病因。

　　肺組織活檢未能確診者，如具備臨床症狀及影像學表現且外周血和（或）BALF 中嗜酸粒細胞計數顯著增高達診斷標準則高度提示ICEP，可臨床診斷ICEP。

五、治療及預後

　　ICEP 的治療以口服糖皮質激素為主。患者對激素治療相當敏感，多數在2 d 內臨床症狀改善，1周內肺部陰影明顯好轉。

　　激素治療的統一標準目前尚未建立。公認的方法是以潑尼鬆0.5 mg·kg-1·d-1，口服2 周為起始劑量，續以0.25 mg·kg-1·d-1繼續口服2 周，此後激素逐漸減量至停藥，維持總療程6 個月以上。6 周短療程方案尚在研究中，療程縮短可減少激素總量，使處於生長發育期的兒童獲益。

　　在激素減量過程中或停藥後，ICEP 的複發率很高（＞50%），故激素減量過程應謹慎而緩慢。即使複發，患者再次應用激素仍可獲得較好的效果。合並哮喘的 ICEP 患者，應用吸入糖皮質激素可減少口服用量，可能通過抑製防禦素等刺激氣道表皮細胞釋放炎症因子等途徑而發揮作用。得益於長期吸入激素的保護作用，患者複發率降低。但吸入激素僅能緩解哮喘時氣管痙攣而不能到達外周細小支氣管及肺泡，故單一吸入激素不足以治療和預防合並哮喘的 ICEP。

　　Kaya 等報道一例36 歲女性患者，單用激素治療後多次複發且出現抑鬱、閉經等嚴重副反應。調整方案為潑尼鬆聯合抗IgE 單抗Omalizumab 治療後病情完全緩解無複發。此外，針對細胞因子IL-5在疾病中的重要作用而研發的抗IL-5 單克隆抗體Mepolizumab 可選擇性作用嗜酸粒細胞係而減少嗜酸粒細胞浸潤，可在激素減量過程中維持病情穩定，臨床應用安全性且耐受性好。

　　ICEP 的預後良好，死亡率非常低。單純ICEP導致的死亡率尚無報道。服用糖皮質激素的副作用及他非相關因素是導致死亡的潛在原因。

六、討論

　　回顧相關文獻報道及經我們臨床證實的ICEP，該疾病臨床表現同其他嗜酸粒細胞肺疾病相互重疊，尤其缺乏特異性表現時易誤診為肺炎、肺結核、肺癌等。如抗生素久治不愈的“肺炎”，吸入激素治療效果不佳的“哮喘”，抗結核治療無好轉時，需警惕ICEP；可及時行氣管鏡檢查獲取肺泡灌洗液及肺組織病理活檢等明確診斷。如患者反複發熱、咳嗽、喘息，影像學改變有“反水腫征”典型表現，外周血嗜酸粒細胞明顯增高且抗炎等治療無效，無病理亦可診斷ICEP，並行經驗性口服激素治療。ICEP 雖好發於中年，但如年齡較小，臨床表現符合前文所述診斷標準者，也考慮ICEP。

　　ICEP 是病因尚不明確的原發性疾病，故應注意排查，除外繼發嗜酸粒細胞增高的因素，如藥物應用、毒害物質暴露、寄生蟲及真菌感染等。（1）藥物致嗜酸粒細胞增高：青黴素、磺胺等可引起外周血嗜酸粒細胞增高，症狀輕重不一；停用藥物，皮質激素治療可縮短療程。（2）熱帶嗜酸粒細胞增多症：有絲蟲病流行區生活史，長期陣發性咳嗽、呼吸困難、低熱；胸片點狀影多見；血絲蟲補體結合試驗陽性。（3）變應性支氣管肺曲菌病（ABPA）：多有哮喘等過敏性疾病史，臨床表現為喘息、咳嗽、發熱、咯血等；中心支氣管擴張為特征性影像學改變，血清曲黴菌特異性抗體升高，曲黴菌變應原皮膚試驗呈陽性。

　　隨病情進展，ICEP 胸片肺部陰影可遊走遷移，故需同隱源機化性肺炎（COP）、閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎（BOOP）、單純性嗜酸粒細胞增多症（SPE 或Loffler 綜合征）等原發性疾病鑒別。（1）COP：表現為發熱、咳嗽、氣促，胸片多見遊走性雙側或單側肺浸潤影；BALF 淋巴細胞及中性粒細胞比例增高，肺組織活檢病理可確診。（2）BOOP：發熱、幹咳、呼吸困難為表現，雙下肺有Velcho 囉音；胸片為遊走性的肺浸潤影，外周血中性粒細胞增高，BALF 淋巴細胞多見；活檢支氣管及肺泡腔廣泛肉芽腫等機化肺炎改變可確診。（3）SPE：臨床症狀輕微的自限性疾病，一過性、遊走性嗜酸性細胞肺浸潤，多於1～2 周內自愈。

　　ICEP 主要局限於肺和呼吸道，也可存在輕微的胸外表現（少量心包積液、關節痛、非特異性皮膚表現、肝功能異常等）。此時需進一步評估，排除係統性疾病， 如變應性肉芽腫性血管炎（Churg-Strauss 綜合征）：外周血嗜酸粒細胞增高，可有哮喘、多發性單神經炎、鼻竇炎等病史，累及肺、胃腸道、腎、皮膚等多髒器；P-ANCA 陽性，病理表現為血管炎及血管外肉芽腫。