隨著對造血幹細胞移植（HSCT）後感染疾病的重視和積極治療，非感染性並發症愈來愈多地呈現在我們眼前，且嚴重影響了患者預後。閉塞性細支氣管炎（BO）是目前最常見的HSCT晚期肺非感染性並發症，症狀多為幹咳和呼吸困難，影像學可見空氣陷閉征和支氣管擴張等表現。BO致殘率、病死率高，如何早期診斷、治療BO對臨床工作意義重大。
病曆摘要
患者，女性，29歲。主因“進行性幹咳、活動後氣短2年”於2009年10月入院。
2007年11月，患者出現幹咳、活動後氣短，於當地醫院就診。肺功能檢查提示，阻塞性通氣功能障礙[1秒鍾用力呼氣容積（FEV1）為28.6%, FEV1/用力肺活量（FVC）為39.43%]，長期口服阿奇黴素（250 mg qd）無效，幹咳、呼吸困難進行性加重，活動耐量明顯下降。
入院時查體 體重30 kg，半臥位，吸氣三凹征明顯，周身皮膚色素沉著，雙肺呼吸音低，偶可聞及呼氣相哮鳴音。
輔助檢查 自然狀態下動脈血氣為，pH=7.386，動脈氧分壓（PaO2）為46.2 mmHg，動脈二氧化碳分壓（PaCO2）為45.8 mmHg，碳酸氫根（HCO3-）為26.9 mmol/L。
吸呼相胸部高分辨率CT（HRCT，下圖）示，雙肺中下葉支氣管擴張，右側少量氣胸，空氣陷閉征明顯。
病毒、細菌、真菌相關檢查，未見明顯異常。
既往史 患者於2006年6月被診斷為急性粒細胞白血病M2型，4程化療後完全緩解。2006年12月，接受馬利蘭預處理後行異基因造血幹細胞移植。供者為其胞姐，配型全相合。移植後患者規律服用環孢素A（CsA，初為300 mg qd；逐漸減量至入院時25 mg qd），間斷服用潑尼鬆。
2007年6月，患者出現口腔潰瘍、軀幹散在皮疹、腹瀉，被診斷為移植物抗宿主病（GVHD），接受甲潑尼龍治療後皮疹、腹瀉好轉，仍間斷有口腔潰瘍，伴口眼幹。
診斷及治療 結合臨床症狀、影像學檢查，臨床診斷為慢性GVHD，BO。
加用甲潑尼龍36 mg qd[潑尼鬆1.5 mg/（kg·d）]，停用CsA，更換為他克莫司2 mg bid；口服阿奇黴素250 mg qd，每周5日；多潘立酮及埃索美拉唑鎂腸溶片抗胃食管反流，複方異丙托溴銨、布地奈德霧化。患者呼吸困難症狀有所改善。
討論
BO是HSCT晚期常見的肺非感染性並發症，由於缺乏統一診斷標準，不同文獻中HSCT後BO發生率約為0%～48%。國際骨髓移植登記處 （IBMTR）數據表明，在供者均為配型相合同胞的6275例HSCT患者中，1.7%於2年內發生BO。
閉塞性細支氣管炎的病因及診斷標準
病因 HSCT後發生BO的確定因素包括異基因HSCT和慢性進展性GVHD。BO多發生在異基因移植，自體HSCT幾乎不會發生；單獨急性GVHD並不顯著增加BO的發生風險。
發生BO的可能危險因素包括，新出現的或慢性隱匿性GVHD、受者年齡大、HSCT前存在氣流阻塞（AFO，FEV1/FVC＜70%）以及移植後早期呼吸道病毒感染。
發生BO的其他可疑因素包括，移植前馬利蘭預處理、供者配型非全相合或無關供者、低免疫球蛋白血症（特別是IgG和IgA）、應用甲氨蝶呤預防GVHD，原發病為慢性粒細胞性白血病（CML）、供者女性受者男性、既往有間質性肺炎、曾有中至重度急性GVHD以及全身放射治療等。
本例患者為異基因移植且合並出現慢性GVHD，並經過馬利蘭預處理。
診斷標準 美國國立衛生研究院（NIH）於2005年提出，BO是唯一可以診斷慢性GVHD肺受累的肺部表現，並提出BO的診斷標準為，① AFO，即FEV1/FVC＜70%，FEV1占預計值＜75%；② 吸呼相HRCT可見空氣陷閉征、小氣道壁增厚或支氣管擴張，肺功能殘氣量占預計值＞120%，或病理學證實阻塞性細支氣管炎；③ 根據臨床表現、影像學和病原學檢查可除外感染。
此外，非感染造成的閉塞性細支氣管炎伴機化性肺炎（BOOP）也可見於急性或慢性GVHD。
閉塞性細支氣管炎的症狀與體征
症狀 盡管有報告移植後30日內出現BO的病例，但BO主要於移植100天後出現（80%患者於移植後6～12個月起病）。本例患者於移植後11個月出現呼吸係統問題。
BO起病通常較為隱匿，臨床症狀無特異性，易誤診。23%的患者有前驅上呼吸道症狀，主要表現為幹咳（60%～100%）和呼吸困難（50%～70%），還可見喘息、鼻竇炎等。發熱在無合並感染時少見。20%的患者可無明顯臨床症狀，僅表現為肺功能異常。
體征 BO體征主要是小氣道阻塞性病變相關症狀，包括肺過度充氣體征、呼吸音減弱、以及呼氣相哮鳴音和高調的吸氣中期幹鳴音，肺底爆裂音少見。
BO患者幾乎可以伴隨存在慢性GVHD的任何症狀和體征，特別是皮膚改變和口眼幹。本例患者皮膚改變、口腔反複多發潰瘍、口眼幹。
胸部影像 BO早期的胸部影像學表現多數正常，晚期可見過度充氣、支氣管擴張及空氣陷閉征。若出現氣胸、縱隔氣腫、心包積氣等，提示預後差。
呼氣相空氣陷閉征對BO有高度提示意義，診斷BO的敏感性和特異性分別為74%～91%和67%～94%。研究表明，呼氣相空氣陷閉征在診斷BO上優於肺功能。
評估及隨訪BO變化時，推薦行吸呼相HRCT。
肺功能表現 BO患者肺功能表現為AFO，FEV1和FEV1/FVC降低，目前尚無統一診斷標準。支氣管鏡對診斷HSCT後BO意義較小，不推薦行經支氣管鏡肺活檢（TBLB）。TBLB主要應用於除外感染性疾病。
閉塞性細支氣管炎的治療與轉歸
治療 目前尚無治療BO的規範化指南，治療方案多基於小規模非對照臨床研究及專家經驗。BO的治療與慢性GVHD相似，主要包括高劑量糖皮質激素和免疫抑製劑。
對症支持治療在BO的治療中占重要地位，其中包括氣道支氣管擴張劑的應用。
免疫抑製治療前須通過臨床、影像學、血清學和微生物學檢查除外感染。開始免疫抑製劑治療後，應予預防卡氏肺孢子菌肺炎（PCP），高危患者還應考慮預防性抗真菌和抗巨細胞病毒（CMV）。一旦出現感染應及時診治。
終末期患者可考慮肺移植。有報告9例HSCT後BO患者行肺移植，其中5例行單側肺移植、4例雙側肺移植，移植後隨訪9~72個月顯示，3例因BO複發、慢性排異反應或感染死亡，其餘未再出現BO表現 。
轉歸 HSCT後BO多呈慢性進展性病程，多數患者出現不可逆AFO，積極治療僅有8%～20%患者肺功能可得到改善。絕大多數患者出現呼吸衰竭，部分因反複細菌感染出現支氣管擴張。死亡率為14%～100%，平均65%，多數死於肺部感染。
本例患者因嚴重呼吸困難，生活不能完全自理。
隨著移植技術的進步和臨床廣泛應用，以及急性GVHD和術後感染的進一步控製，我們在臨床工作中將會遇到更多的BO患者，需要我們今後在臨床和基礎工作中重視BO，明確發病機理，尋求更好的預防治療方法，減少患者痛苦。
