上海交通大學附屬第一人民醫院呼吸科主任周新教授

　　2012 年，美國胸科學會（ATS）年會在美國舊金山召開期間，美國哮喘專家Sutherland 教授對一年來有關支氣管哮喘的臨床新進展做了詳細報告。來自上海交通大學附屬第一人民醫院呼吸科周新教授對報告中的精彩內容進行了編譯，內容詳見如下。

　　【致病因素】

　　防治難治性哮喘 或需控製高脂飲食攝入

　　流行病學研究觀察了飲食脂肪消耗和哮喘風險的關係，得出證據表明，高脂飲食代謝可導致促炎介質的產生。另有研究表明，先天免疫應答通路，如Toll 樣受體2（TLR2） 和TLR4 通常會參與此類應答。

　　Wood 及同事的研究假設哮喘患者的高脂攝入可導致先天免疫應答通路激活，繼而加重係統和氣道炎症，從而使臨床預後惡化。（J Allergy Cli Immunol.2011, 127: 1133）試驗共納入一組非肥胖和肥胖的成人哮喘患者以及一組非肥胖的健康對照者，隨機給予高脂（高能量）或低脂（低能量）飲食，並收集血樣。其中一組的亞組患者還需接受高或低濃度反式脂肪酸飲食。分別檢測受試者吸入高滲鹽水及在餐前和餐後2、3、4 h 使用沙丁胺醇的肺功能變化。基線期和餐後4 h 時，還需測定誘導痰和呼出氣一氧化氮（FeNO）。

　　結果表明， 哮喘患者中，高脂（高能量）飲食可導致痰液中性粒細胞、氣道TLR4 細胞mRNA 表達顯著增加，而對沙丁胺醇的應答則有所減弱；攝入高濃度反式脂肪酸飲食則可進一步升高痰液中性粒細胞數。血漿脂肪酸的改變與痰液中性粒細胞數呈正相關，而與肺功能的檢測值呈負相關；FeNO 或痰液中性粒細胞數改變與膳食無關。

　　點評：

　　該研究表明，高脂（高能量）飲食可導致痰液中性粒細胞、氣道TLR4 細胞mRNA 的表達顯著增加，而對沙丁胺醇的支氣管擴張反應有所減弱。肥胖是臨床上難治性哮喘的危險因素之一，可能與此機製有關。

　　【藥物治療】

　　Lebrikizumab 僅能改善哮喘者肺功能

　　白介素-13（IL-13）是一種Th2 型炎症的炎症介質，在哮喘發病機製中扮演重要角色。有證據表明，“Th2 增高型哮喘”不僅表現為IL-13 升高，而且還會伴有其他生物指標的上升，例如骨膜蛋白。

　　為評估抑製IL-13 對肺功能及對最佳治療策略下哮喘未獲得控製患者其他指標的影響，Corren 及同事進行的一項隨機、對照臨床試驗分析了針對可結合I L - 1 3 並致其失活的單克隆抗體L e b r i k i z u m a b 的有效性。此外， 分別對血清骨膜蛋白濃度高於中位值和低於中位值的患者進行預設分層分析， 以此對比相應的治療結果。（N Engl JMed. 2011,365:1088）

　　納入的219 例患者隨機化分為Lebrikizumab 組與安慰劑組，治療12 周後，前者支氣管擴張劑使用前的第1 秒用力呼氣量（FEV1）改善度較後者高約5.5%。相互作用檢測表明，治療應答和基線期骨膜蛋白濃度之間存在顯著相關性；高骨膜蛋白亞組中，安慰劑組的FEV1 相對升高幅度較lebrikizumab 組高8.2%，而低骨膜蛋白亞組僅高1.6%。

　　FeNO 濃度較高預示著FEV1 有所改善，但Th2 狀態（基於血清IgE 含量和外周血嗜酸性粒細胞計數進行定義）則不盡然。Lebrikizumab 不能顯著改善哮喘的控製情況，所以無助於降低哮喘急性發作的比例。

　　點評：

　　這項研究提示，Lebrikizumab 是一種抗IL-13 的單克隆抗體，治療“Th2 增高型哮喘”可以改善肺功能，有一定的療效。

　　白三烯受體拮抗劑可加入哮喘一線藥物行列

　　國內和國際哮喘治療指南推薦吸入性糖皮質激素（ICS）作為持續性哮喘的一線治療方法。一些直接對比ICS 和白三烯受體拮抗劑（LTRA）療效的雙盲隨機對照試驗結果顯示，ICS 相比LTRA 更具有優勢。

　　Price 及同事進行了兩項獨立的實效性臨床試驗，其目的是評估LTRA 作為單藥亦或作為ICS 添加藥物對初始治療患者持續性哮喘的“實際”效果。（NEngl J Med. 2011, 364: 1695）

　　這兩項為期2 年的開放性研究中，患者被隨機分入LTRA單藥治療組和ICS 單藥治療對照組，或在添加試驗中分入ICS+LTRA 組或ICS+ 長效β受體激動劑（LABA）對照組。兩項研究均使用微型哮喘生活質量問卷（mini AQLQ）評分作為主要終點。

　　結果，兩項研究所有治療組的mini AQLQ 評分均升高0.8~1.0 分， 均具有顯著的臨床差異。2 個月時，在單藥和添加治療兩項試驗中，兩種治療方法之間的miniAQLQ 評分差異均符合預設的等效性定義，並且在第2 年時接近等效。兩種治療方法之間的哮喘急性發作頻率和控製程度差異均無統計學意義。

　　點評：

　　這項研究表明， 臨床LTRA 或ICS 單藥治療以及ICS+LTRA 或ICS+LABA 的聯合治療，結果療效是相仿的，表明LTRA 可以作為哮喘的一線治療藥物。

　　【預防複發】

　　改善吸入性糖皮質激素依從性為有效手段

　　盡管ICS 在控製哮喘方麵效果出色，但依然存在較多患者依從性差的現象。由於相對較低的哮喘急性發作頻率，諸如口服糖皮質激素（CS）、急診或住院等相應事件，有關依從性差對治療效果的研究多難以進行。此外，哮喘“突發”的特征常可導致間歇性使用ICS，而若因控製不佳導致使用量增加則可能推導出反向因果關係。

　　Williams 及同事進行的一項前瞻性隊列研究，旨在量化ICS 隨時間延長的依從性改變情況。（J Allergy Cli Immunol.2011, 128: 1185）

　　試驗結果根據同時測定的哮喘嚴重度進行校正， 再對ICS 依從性和哮喘急性發作的關係進行評估。ICS 依從性使用相關電子處方和診斷數據進行評估，時間移動窗口超過6 個月。研究的主要終點與嚴重哮喘急性發作的公認定義保持一致，包括因哮喘住院、急診和口服CS 等綜合因素。

　　當根據哮喘嚴重程度進行校正時，研究人員發現，ICS 依從性對哮喘急性發作風險始終存在保護作用。量化後，依從性每增加25%，哮喘急性發作的次數則可相應降低11%。研究人員僅在依從性≥ 75% 的患者中發現發作次數的降低，且哮喘急性發作風險顯著降低，這一結果主要見於基線期哮喘控製接近最佳的亞組人群。

　　點評：

　　這項研究結果表明哮喘急性發作往往與患者吸入激素的依從性有關。研究者推測，若改善ICS 依從性，則可預防24.4% 的哮喘急性發作。

　　【療效評價】

　　FeNO 檢測可有效指導妊娠期哮喘用藥劑量

　　哮喘可能是妊娠期最常見的嚴重並發症。研究表明，妊娠期哮喘控製不佳可導致先兆子癲、早產、宮內胎兒發育遲滯和發育異常的風險升高。妊娠期采取某種策略來改善哮喘的控製情況可能利於母親和胎兒的預後。

　　“妊娠期哮喘管理”研究比較了基於FeNO 的治療流程和基於哮喘控製程度的臨床管理手段之間的異同。（Lancet. 2011,378 ：983）

　　基於FeNO 濃度，借助哮喘控製問卷（ACQ）評分校正LABA 的劑量。F e N O可對ICS 的劑量進行校正,若FeNO 作為16 ppb ICS 減量的界值，29 ppb 則為增量界值。在臨床實踐中，ICS 和LABA 的劑量均需根據哮喘控製程度進行調整，此過程采用先前預設的臨界點為界：控製良好（ACQ ＜ 0.75）、部分控製（ACQ 0.75~1.5）和未控製（ACQ＞ 1.5）。本研究的主要終點是受試期間中重度哮喘急性發作的總數。

　　研究發現，與哮喘未控製組相比，FeNO 組哮喘急性發作的發生率可下降50%。此外，FeNO 組患者的生活質量獲得了改善，新生兒住院率也有所降低。FeNO組的中位出生體重出現上升趨勢， 同時該組受試者對ICS 治療有更好的依從性； 而相較對照組，FeNO 組的平均日ICS 劑量顯著較低。

　　點評：

　　這項研究的結果表明，FeNO 作為一種監測指標可用於妊娠期哮喘的治療和評估，有較好的臨床意義。