目前，約5%~10%的重症哮喘患者需要新治療方法。大劑量吸入激素聯合長效β2受體激動劑（LABA）治療後症狀仍持續存在的患者可加用口服激素。然而，激素與體重增加、糖尿病、宿主防禦機製受損等多種不良反應相關。

　　單克隆抗IgE抗體（奧馬珠單抗）可降低哮喘急性發作頻率和吸入激素用量，但其給藥途徑為胃腸外且限於IgE水平升高患者。近期，美國食品與藥物管理局（FDA）已批準支氣管熱塑形用於吸入糖皮質激素與LABA治療後症狀仍持續的成人哮喘患者。盡管如此，臨床醫生仍須探索新型哮喘治療方法。

小鼠模型確認哮喘新發病機製

　　哮喘具有複雜的發病機製，以氣道炎症、氣道高反應性（AHR）和氣道重塑為特征。實驗室研究顯示，屋塵蟎（HDM）誘導小鼠哮喘動物模型可確認調節疾病嚴重度的通路。

　　利用HDM經鼻激發哮喘易感的野生型A/J小鼠，誘導氣道炎症、氣道重塑和AHR。哮喘肺的全基因組表達分析顯示，載脂蛋白E（apoE）為68種類固醇無反應性候選基因中的1種，並且該結果被實時定量聚合酶鏈式反應（PCR）證實。

　　盡管載脂蛋白作為血漿脂蛋白結構性組分在脂質代謝中發揮關鍵作用，但既往並未發現其可調控哮喘發病機製和疾病嚴重度。ApoE在膽固醇內穩態中發揮重要作用，但其功能並不僅限於膽固醇轉運。研究顯示，肺巨噬細胞表達apoE，HDM誘導哮喘apoE-/-小鼠模型的AHR、杯狀細胞增生和粘蛋白（Muc5AC）基因表達增加，但未影響氣道炎症反應。因此，apoE為AHR和杯狀細胞增生的內源性負調節蛋白。

　　總體而言，肺巨噬細胞產生的apoE通過與纖毛氣道上皮細胞表達的低密度脂蛋白受體（LDLR）相結合，以旁分泌形式發揮作用，進而在HDM誘導哮喘小鼠模型中負調節AHR、粘蛋白基因表達和杯狀細胞增生。在apoE-/-小鼠中，apoE模擬肽可預防氣道炎症發生、氣道高反應和杯狀細胞增生，提示apoE模擬肽等激活apoE-LDLR通路的治療策略可能成為哮喘患者的新治療方法。

ApoA-I模擬肽或為哮喘治療新方法

　　ApoA-I具有抗炎、抗氧化和抗血栓形成等特性，apoA-I亦可減弱免疫細胞功能。由於氣道炎症是哮喘的關鍵致病因素，故推測apoA-I模擬肽可能成為哮喘治療的新方法。

　　在HDM誘導的哮喘實驗模型中，全身應用5A apoA-I模擬肽可減輕哮喘關鍵致病因素，包括氣道炎症、氣道高反應性和氣道重塑，尤其是5A apoA-I模擬肽下調HDM誘導的氣道炎症。其作用機製為減少Th2和Th17細胞因子表達、降低T細胞趨化、樹突細胞和嗜酸性粒細胞的趨化因子表達，以及減少替代性活化巨噬細胞募集。

　　此外，D4F也是一種apoA-I模擬肽，其被用於預防脂質氧化所致的炎症反應。

　　近期研究顯示，在卵蛋白致敏的哮喘小鼠模型中，D4F可減輕氣道高反應性和氣道炎症。

未來研究方向

　　具有臨床相關性的HDM誘導哮喘小鼠模型顯示，apoE和apoA-I模擬肽可減輕氣道炎症反應、氣道高反應性和杯狀細胞增生。實驗室研究的一個未來重要方向是，將上述研究結果“從實驗室推進至臨床”，並啟動apoE和apoA-I模擬肽臨床試驗，從而確定上述方法是否能夠有效且安全地治療哮喘患者，尤其是重症或頑固性哮喘患者。

　　此外，研究人員正在計劃研製apoE和apoA-I模擬肽吸入製劑，這將使上述藥物被定向遞送至患者肺部，進而避免或減少藥物全身分布及潛在不良作用。吸入型apoE和apoA-I模擬肽治療的優勢包括無需胃腸外給藥和有創操作。

　　若臨床研究證實，apoE和apoA-I模擬肽對哮喘患者安全有效，則載脂蛋白模擬肽可能成為口服激素替代藥物，或成為減少激素用量的輔助治療藥物。

　　然而，盡管apoE和apoA-I模擬肽在實驗小鼠模型中治療效果顯著，但是目前尚不清楚其在重症哮喘普通人群中的有效性和安全性，是否僅限於重症哮喘特殊表型患者的治療。

　　因此，未來臨床研究需要進一步明確，吸入型apoE和apoA-I模擬肽能否作為重症哮喘治療的新療法，尤其是對目前治療措施反應不佳的哮喘表型患者。

　　選譯自《胸》（Chest）雜誌2011年10月刊 北京協和醫院呼吸科蔡柏薔教授薦稿