肺炎是最常見的呼吸係統感染性疾病，其中社區獲得性肺炎（CAP）在普通人群中的年發病率為2‰～12‰。大多數CAP患者均能在門診獲得治愈，約20%的CAP患者須住院治療且死亡率達10%～25%，其中入住重症監護病房（ICU）者死亡率更高（有統計顯示超過50%）。

　　令人困惑的是，隨著青黴素及隨後許多高效廣譜抗生素的應用，CAP的死亡率並未顯著下降。隨時間推移，人們逐漸認識到雖然抗生素可以控製感染和細菌擴散，然而迅速爆發的全身炎症反應卻可能是導致CAP患者器官功能衰竭和死亡的主要原因。由此，人們對CAP的治療研究逐漸轉向了非抗生素的輔助措施。

　　CAP時宿主的炎症反應機製

　　肺部感染時，循環促炎細胞因子和內分泌係統可發生複雜的相互作用。促炎細胞因子應答的特點是腫瘤壞死因子-α（TNF-α）隨著白介素（IL）-1β和IL-6的上升而短時急劇升高。隨後抗炎細胞因子IL-10（其可抑製巨噬細胞和中性粒細胞產生）上升，開始抗炎應答以防止出現炎症反應失控。這表明，細胞因子反應之間需要取得微妙的平衡。

　　對於肺炎患者，由於入院時炎症反應已經被激發，因此這種細胞因子應答的層次並不明顯。大多數患者的細胞因子可以起到控製和消除原發感染的作用，部分患者的細胞因子被廣泛激活，導致器官功能障礙，出現嚴重膿毒症和膿毒性休克的特征表現。與生存者相比，CAP死亡患者的炎症細胞因子水平會長時期持續保持較高的水平。

　　當發生過度炎性反應時，血漿促炎細胞因子IL-6和TNF-α激活下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸 ，刺激腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）和促腎上腺皮質激素（ACTH）產生。細胞因子信號也會通過迷走神經傳入纖維激活HPA軸。在CAP時，HPA軸功能障礙與患者病情惡化明顯相關。

　　此外，很多複雜的機製亦都促使糖皮質激素傳遞的減少，在嚴重感染時這種激素的傳遞同樣也被抑製。另外，部分患者（尤其是在發生彌漫性血管內凝血時）可能發生腎上腺的器質性損害，導致腎上腺皮質激素合成減少。

　　CAP時腎上腺皮質功能的變化

　　糖皮質激素是炎症最重要的生理抑製劑，其作用機製是，進入胞質內與糖皮質激素受體-熱休克蛋白（GR-Hsp）結合並與Hsp分離，激素與其受體的複合物進入細胞核與靶基因啟動子序列關閉編碼促炎細胞因子的基因，開啟編碼抗炎細胞因子的基因，產生抗炎作用（下圖）。

 

　　科爾迪茨（Kolditz）等研究發現，腎上腺功能與CAP患者的預後具相關性，而血清皮質醇的診斷準確率與肺炎嚴重度指數（PSI）評分相當。

　　莎盧（Salluh）等研究顯示，2/3的重症CAP患者存在腎上腺皮質功能不全；基線皮質醇水平與疾病嚴重程度評分正相關（P＜0.05），死亡者的皮質醇水平顯著高於生存者。Salluh等隨後進行的一項薈萃分析表明，重症CAP患者皮質醇水平升高則死亡率相應增加，提示皮質醇水平可作為判斷此類患者預後的一項指標。

　　戈托（Gotoh）等研究發現，CAP患者的血清皮質醇和血清ACTH水平與其肺炎患者預後研究小組（PORT）評分、院內死亡率和住院時間長短相關。研究者認為，腎上腺功能可作為預測CAP嚴重程度的重要指標。

　　克裏斯特-克雷恩（Christ-Crain）等也研究發現，皮質醇濃度可以預測CAP的嚴重程度及預後，其對疾病預後判斷的準確性相當於PSI評分，高於其他實驗室測定參數，但遊離皮質醇與總皮質醇之間無明顯差異。

　　由上可見，對有潛在腎上腺皮質功能不全的重症CAP患者，使用糖皮質激素進行輔助治療可能使之獲益。

　　糖皮質激素在治療CAP中的作用存爭議

　　有關療效

　　支持有效 1956年，瓦格納（Wagner）報告，在應用青黴素治療肺炎鏈球菌性肺炎的同時，給予氫化可的鬆80 mg/d口服可獲得較好效果。

　　孔法洛涅裏（Confalonieri）通過隨機對照研究（RCT）證明，低劑量氫化可的鬆7天療程可顯著減少重症CAP患者的機械通氣時間、住院時間和死亡率。雖然並沒有測定這些患者的腎上腺功能，但仍提示生理劑量糖皮質激素可能對嚴重CAP有益。

　　加西亞-維達爾（Garcia-Vidal）等對重症CAP患者應用全身糖皮質激素的調查發現，全身應用糖皮質激素降低重症肺炎患者死亡率；接受糖皮質激素治療的重症CAP患者平均查爾森（Charlson）評分、ICU入住率、單藥治療療效、病原學、PSI評分、低血壓等情況都比未接受糖皮質激素治療者更好。

　　安納尼（Annane）對相關文獻進行係統分析後發現，糖皮質激素可減少CAP相關危重疾病的發生。

　　西姆珀斯（Siempos）對CAP輔助治療進行了薈萃分析，分析納入了3項RCT中所有導致死亡的相關數據。結果發現，應用了糖皮質激素的重症CAP患者的死亡率低於安慰劑組。提示重症CAP患者接受糖皮質激素治療可能會帶來生存獲益。

　　最近一項關於糖皮質激素對CAP病程影響的RCT顯示，對接受常規抗感染治療的中重度CAP患者，與同時給予安慰劑治療相比，同時給予甲潑尼龍可更好改善動脈氧分壓/吸入氧濃度（PO2/FiO2）之比，使體溫更快下降，7天後的X線炎症吸收更明顯，患病時間更短；在須機械通氣治療的6例患者中，僅1例屬於甲潑尼龍組；在甲潑尼龍治療24小時後，IL-6和C反應蛋白水平即顯著下降。

　　薩賓（Sabine）等采用地塞米鬆（每天5 mg，共4天）治療CAP的研究表明，雖然地塞米鬆組中PSI評分為4～5分者多於安慰劑組（52%對42%），但前者的中位住院天數短於後者（6.5天對7.5天）；雖然地塞米鬆組的高血糖發生率較多（44%對23%），但兩組患者的住院死亡率和嚴重不良反應並無明顯差異。

　　不支持有效 斯尼爾達斯（Snijders）進行的一項隨機雙盲試驗顯示，與安慰劑相比，接受潑尼鬆龍（40 mg/d×7）治療的CAP患者的7天和30天臨床治愈率均無顯著差異（P=0.38和P=0.08），其中對重症患者進行的亞組分析亦未發現顯著差異；但潑尼鬆龍組患者入院72小時後的治療失敗率顯著較高（19.2%對6.4%；P=0.04）。由此，研究者認為，潑尼鬆龍（40 mg/d×7）治療非但不能改善CAP住院患者預後，且會增加後期治療失敗率，不應被推薦作為CAP的常規輔助治療。

　　Salluh對4項有關糖皮質激素治療CAP的研究（3項RCT和1項回顧性研究）進行了分析，其中2項研究顯示，使用糖皮質激素短期治療不增加生存獲益，但持續至少7天以上可增加生存率；在這些研究中，未發現糖皮質激素導致不良後果或損害的證據。但由於樣本量較小，以及患者入選標準、治療方案和試驗設計的不同，作者認為，根據現有證據不能將糖皮質激素作為須住院的重症CAP患者標準治療的一部分；但在接受了抗生素治療的嚴重感染患者中，給予糖皮質激素是安全的。

　　有關不良反應

　　理論上講，使用糖皮質激素可能增加消化道出血、肌無力、代謝紊亂、醫院感染和誘發病毒感染的風險。

　　但一項對20項隨機對照試驗進行的係統分析顯示，糖皮質激素治療組患者上述嚴重不良反應發生率並不高於安慰劑組，但前者有更高的高血糖和高鈉血症發生率。

　　■ 小結

　　應用糖皮質激素治療CAP尚存爭議。因重症肺炎可能存在潛在的腎上腺皮質功能不全，筆者認為，中低劑量糖皮質激素用於有高死亡風險的重症CAP患者（即在接受了適當抗生素治療後，仍出現休克、呼吸衰竭或其他器官進行性功能障礙的患者），可能會獲益。

　　但在臨床工作中必須謹慎選擇患者，並注意可能出現的並發症。關於糖皮質激素的劑型和療程，目前多主張應用對HPA軸影響較小的氫化可的鬆或潑尼鬆龍治療7天左右，但新近有研究顯示地塞米鬆（5 mg/d×4）也可取得較好的短期療效。

　　(解放軍四一一醫院呼吸科 李奕 第二軍醫大學附屬長海醫院呼吸科 黃怡)