慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種以氣流受限為特征的疾病，氣流受限不完全可逆，呈進行性發展。COPD在臨床表現、疾病進展、對治療的反應性等方麵均存在明顯的異質性，近年來有學者試圖通過不同的表型（phenotypes）對COPD的異質性進行描述和研究，美國學者還就此撰寫了共識報告，提出表型是COPD研究的未來方向。通常所說的表型是指某一生物體特定的外觀或組成部分，主要受生物的基因型和環境影響。在醫學中分型（phenotyping）的最終目標是為了發現具有獨特預後或治療特征的病人組別。對COPD表型進行研究，可使我們更深入地認識COPD的異質性，並由此製定出具有針對性的治療方案，改善疾病預後。本文就目前該方麵的研究進展做簡要綜述。
一、 臨床表型
研究提示，COPD部分臨床特征可預測疾病急性加重，並且可能與患者病殘率和死亡率相關。伯格（Burgel）等在對322例患者8種臨床特征（年齡、吸煙指數、FEV1、BMI、急性加重頻率、呼吸困難評分和合並症等）分析的基礎上,將患者劃分為4種臨床表型。研究發現患者臨床特征在同一表型中具有一致性，但在同一類慢性阻塞性肺病全球創議（GOLD）分級中存在顯著差異，提示以上變量可能代表獨立的COPD表型，而以FEV1為基礎的GOLD分級不能區分不同的臨床表型。
年齡和性別
娜娜尼亞（Nanania ）等人比較了老年患者（≥65歲）與年輕患者疾病嚴重度及合並症發生率。結果顯示，老年患者與年輕患者一秒鍾用力呼氣容積（FEV1）%無顯著差異，但CT顯示，老年患者氣體滯留和肺氣腫百分比較高、6分鍾步行距離和靜息血氧飽和度較低。而年輕COPD患者呼吸困難症狀較重、生活質量較差、重度急性加重頻率較高。老年COPD患者合並症（冠心病、高血壓、骨質疏鬆、外周血管病）風險較高。
性別亦與COPD臨床表現相關。COPD基因研究顯示，無論GOLD分級高低，女性患者症狀較重、急性加重及合並症（胃食管反流和阻塞性睡眠呼吸暫停）發生率較高。並且女性患者生活質量較差，較易出現抑鬱、焦慮且對煙草毒性作用敏感。邦（Bon）等的研究發現，在FEV1相近時，男性患者肺氣腫改變較女性顯著。
BODE指數
研究發現，BODE指數[包括體質指數（BMI）、氣流阻塞程度、呼吸困難及運動耐力]對COPD患者死亡風險的預測價值優於FEV1。原因不明的體重下降是COPD患者死亡率增加的獨立預測因子。一項法國研究顯示，在4088例慢性支氣管炎或肺氣腫患者中，23%的男性和30%的女性存在營養不良（BMI<20），且BMI與氣流受限程度顯著相關。
呼吸困難為影響患者生活質量的主要症狀，一項日本研究發現，呼吸困難程度與患者5年生存率顯著相關（P < 0.001）。
臨床症狀
慢性咳嗽和咯痰是COPD主要症狀，與肺功能加速下降以及呼吸道感染危險性增加相關。然而，具有這種慢性支氣管炎症狀的COPD患者，其臨床與放射學表現有何特征，尚不明確。
一項比較了有無慢性支氣管炎患者的臨床和影像資料的COPD基因研究發現，慢支組吸煙量較大、生活質量（SGRQ評分）較差、呼吸困難評分和疾病綜合評分（BODE指數）均較高，加重次數較多。肺部CT顯示，慢支組肺氣腫程度低於對照組，但反映COPD嚴重度的指標FEV1無顯著差異。結果提示，通過評估COPD患者中的慢性支氣管炎症狀可能檢出一個頻繁加重和入院且預後較差的高危組別。
急性加重
急性加重是COPD病程中的重要事件。赫斯特（Hurst）等的最新研究結果證實，“頻繁發作COPD”是一種獨特的疾病表型，並指出，詢問患者既往急性加重頻率是預測以後COPD加重頻率最便捷和準確方法之一。
該研究意義在於，醫師可以早期幹預中度COPD患者中的頻繁加重型，而對非頻繁加重的重度COPD患者不一定采取以減少急性加重為目的的幹預措施。
目前尚不清楚影響COPD加重頻率的因素。漢（Han）等探討了肺部CT影像學表現與急性加重次數的相關性，發現肺氣腫與加重頻率減少相關，而氣道壁厚度（WA%）可能與加重頻率增加相關。
二、生理學表型
肺功能指標，包括FEV1、用力肺活量（FVC）以及二者的比值，是目前COPD診斷和嚴重度分級的主要依據，雖然這些指標不能全麵反映患者的症狀、生活質量以及運動能力。FEV1的快速下降可能代表一個獨特的COPD表型，不僅能預測COPD的病殘率、病死率和住院率，而且還與不同的血漿生物標記物相關。日本的北海道COPD隊列研究，對2003-2005年間入組的306例COPD和/或肺氣腫患者（年齡69±8歲）隨訪4年。結果顯示，FEV1年下降率在不同患者之間差異很大（-22±44ml/y），但呈現良好的正態分布。輕中度患者的FEV1年下降率高於重度和極重度COPD。根據年下降率將患者分為3組：快速下降組、慢速下降組和穩定組。三組患者的基線FEV1相同，但基線一氧化碳彌散量（DLco）在快速下降組顯著低於慢速下降組和穩定組。CT肺氣腫評分在快速下降組有增高趨勢（P=0.06），而穩定組的基線外周血嗜酸粒細胞計數比其他2組更高。結論認為，COPD患者的FEV1年下降速度存在高度不一致性，某些表型特征例如肺氣腫程度和嗜酸粒細胞炎症可能與這種差異性有關。
通常認為COPD的氣流阻塞不可逆或部分可逆。然而，許多COPD患者在肺功能檢查中顯示對支氣管舒張劑具有不同程度的可逆性。有可逆性的患者與無可逆性的患者在臨床和放射學方麵有何不同，尚缺乏資料證實。Kim等將COPDgene研究中GOLD II-IV級的COPD患者，根據CT肺氣腫測量結果分為2組：肺氣腫組（肺氣腫>20%，n=298）和無肺氣腫組（肺氣腫<20%, n=627）。結果發現，肺氣腫組FEV1%預計值的可逆性低、肺功能（FEV1、FVC）差、氣體滯留重、年齡大、平均BMI低。在調整了氣體滯留、年齡、肺功能、BMI和種族後，肺氣腫>20%仍然是FEV1預計值可逆性的顯著負性預測因子（r=-0.48, P=0.03）。關於支氣管舒張劑反應性的相關因素，Patel等在國際COPD遺傳學網絡（ICGN）這一多中心研究中進行了分析。該研究的入組對象包括有早發COPD的先證者及其子女，而且其吸煙量均>5包年。對肺部CT的氣道壁厚度進行測量、計算氣道管腔周徑（Pi）、氣道壁麵積百分比（WA%）。結果發現，不管是否存在肺氣腫，WA%、Pi10和Pi20與吸煙包年相關，而且均與FEV1負相關。WA%和Pi10與支氣管舒張劑反應性正相關。Han等對544例國家肺氣腫治療試驗（NETT）的COPD患者進行研究發現，在1.91年中平均進行4次支氣管可逆性的測定。吸入支氣管擴張劑15分鍾後行肺功能檢查，符合以下1條者，被定義為支氣管可逆陽性：（1）FEV1改善率≥12%且其絕對值≥200ml(ATS/ERS診斷標準)；（2）FEV1絕對值增加≥400ml；（3）、FVC改善率≥12%且其絕對值≥400ml。平均基線FEV1為24%預計值。在符合第1條標準的患者中，有22.2%的患者至少出現一次支氣管可逆陽性，但僅有0.4%的患者每次隨訪均表現為支氣管可逆陽性。在符合第3條標準的患者中，有64%的患者至少出現一次支氣管可逆陽性，每次隨訪均表現支氣管可逆陽性的患者達45%。支氣管可逆陽性多見於男性、肺功能受損較輕和輕度肺氣腫患者。可見在重度肺氣腫病人中，以FEV1改善率定義的支氣管可逆性的發生率很低，而以FVC改善定義的支氣管可逆性可見於大多數病人。
三、影像學表型
HRCT能夠定量顯示早期的肺氣腫並進行分級，且能先於肺功能檢查發現肺解剖結構的異常，對肺實質病變的評估與組織病理學有良好的相關性。通過CT分別測量肺密度減低區域麵積（LAA%）和氣道壁厚度/管腔麵積，可以將COPD分為肺氣腫表型、氣道表型和混合表型。有研究發現，LAA%和內徑10mm的氣道壁厚度（AWT-Pi10）均與呼吸困難的程度呈獨立相關。AWT-Pi10與COPD患者的晨起咳嗽、慢性咳嗽與喘息症狀明顯相關；LAA%與男性患者咳嗽咯痰症狀密切相關。Makita等發現COPD患者中不同的肺氣腫嚴重度（CT測量）與BMI和生活質量呈負相關，但在年齡、吸煙史、慢性支氣管炎症狀、血嗜酸粒細胞計數、血清IgE水平及對支氣管舒張劑的反應性等方麵均無差異。Haruna等對251例穩定期COPD患者進行平均8年隨訪，發現年齡、高LAA%值、低BMI、低FEV1、殘/總比升高、彌散功能降低均與COPD病死率升高獨立相關；多因素分析顯示高LAA%值的相關性最好，提示具有肺氣腫表型的COPD患者病死率高。氣道表型與支氣管炎症狀、急性加重的頻率呈正相關，且不受肺氣腫嚴重度的影響。一項日本的流行病學調查顯示，氣道表型更多見於喘息的女性非吸煙患者，與肺氣腫表型相比，其IgE和嗜酸粒細胞水平更高，肺功能受損更輕。近年來有人提出了一些新的影像學表型。例如，Diaz等發現右上葉尖端支氣管的第6-8級分支支氣管總數（TAC）與肺氣腫嚴重程度呈負相關，與高BODE指數呈正相關；提示CT成像氣道計數也可能是COPD的一種表型。
總之，COPD是一種異質性疾病，在臨床表現、生理學改變、影像學表現，甚至在氣道炎症等方麵存在諸多差異，但某一共同特征是否可稱之為“表型”，則需要就其治療和預後意義，進行前瞻性研究和臨床觀察。以往我們常用的“慢性支氣管炎”和“肺氣腫”兩個術語，近年來逐漸較少提及，但作為兩個具體的疾病，如果沒有出現阻塞性通氣功能障礙，則顯然不能籠統地涵蓋在COPD的概念中。從上文可以看出，COPD的肺氣腫表型，在多個方麵與我們的傳統認識是一致的，將來也很可能會“成為”一種具有臨床意義的COPD表型。至於上述其他表型，則是近年的新認識，尚需更多的臨床驗證。
