全台灣地區監測研究顯示，包括氨基糖苷類、抗銅綠假單胞菌青黴素類、抗銅綠假單胞菌頭孢菌素和碳青黴烯類在內的抗生素對銅綠假單胞菌的抗菌活性≥70%。單環內酰胺類抗生素氨曲南與抗銅綠假單胞菌頭孢菌素的活性相似，但由於氨曲南相對缺乏抗革蘭陽性菌和厭氧菌活性，因此其並非首選藥物。喹諾酮類中的環丙沙星和左氧氟沙星被視為抗銅綠假單胞菌藥物。

　　耐藥流行病學與耐藥機製

　　銅綠假單胞菌的抗菌藥物耐藥情況日益增多。

　　重症監護病房（ICU）內插管患者可在啟用抗銅綠假單胞菌抗生素後10天內感染多耐藥（MDR）銅綠假單胞菌。交叉耐藥較為常見。銅綠假單胞菌作為導致院內獲得性肺炎（HAP）的MDR革蘭陰性杆菌的縮影浮現於世。

　　銅綠假單胞菌至少具有五種誘導抗生素耐藥（天然耐藥）的機製。此外，銅綠假單胞菌還具有獲得編碼抗生素耐藥基因的能力（獲得性耐藥）。其中，產生β內酰胺酶、喪失外膜蛋白以及上調流出泵三種耐藥機製占據主導地位。旋轉酶突變和鈍化酶分別是氟喹酮類和氨基糖苷類的特異耐藥機製。這些機製可同時出現，從而導致MDR。

　　藥代動力學、藥效學考量

　　氨基糖苷類為濃度依賴性抗生素，當濃度超過其10倍最小抑菌濃度（MIC）時，此類抗生素可有效根除靶向細菌。

　　β內酰胺類藥物為時間依賴性抗生素，持續輸注可使其超過靶向細菌MIC的時間最大化。

　　至少有7項研究對持續和間斷應用β內酰胺類的臨床效果進行了對比，其中5項研究涉及銅綠假單胞菌肺炎患者。研究發現，在實現藥效學目標方麵，持續輸注優於間斷用藥。因此，使用抗銅綠假單胞菌β內酰胺類抗生素治療銅綠假單胞菌肺炎時應重點考慮采用持續輸注。

　　此外，多粘菌素類亦顯示出濃度依賴性抗菌活性。

　　抗生素治療及持續時間

　　在被納入評估的17項研究中，銅綠假單胞菌作為肺炎致病菌的比率介於14.4%~100%之間。其中的10項研究顯示，及時的經驗性抗生素治療可以顯著降低住院肺炎患者的死亡率。

　　一項涉及51例呼吸機相關性肺炎（VAP）患者的前瞻性隨機雙盲試驗對抗生素治療最佳持續時間進行了評估（8天對15天）。結果顯示，與抗生素使用8天的患者相比，使用15天患者的住院時間和死亡率基本相似，複發率顯著降低，但MDR病原菌的出現率顯著升高。

　　如果可疑銅綠假單胞菌感染病情在3天之內達到臨床穩定，建議治療8天。如果銅綠假單胞菌對初始經驗性抗生素治療耐藥或患者病情複雜，15天療程或更為合適。

　　抗生素聯合治療與單藥治療對比

　　體外研究顯示，就聯合治療而言，氨基糖苷類與抗銅綠假單胞菌青黴素類最可能出現協同作用，其次為頭孢菌素和碳青黴烯類。氟喹酮類與β內酰胺類或氨基糖苷類聯合使用的作用為相加或無相關。

　　肺炎動物模型研究顯示，聯合治療可顯著降低死亡率或具有該趨勢。頭孢他啶聯合克拉黴素優於頭孢他啶或克拉黴素單藥治療。與β內酰胺類單藥治療相比，頭孢磺啶聯合妥布黴素可降低死亡率。

　　聯合治療能夠增大抗菌譜、起到協同作用、減少抗菌藥物耐藥以及最小化二重感染。然而，聯合治療所示的轉歸改善並未明確。數項薈萃分析顯示，在發熱性中性粒細胞減少症、革蘭陰性菌血症和膿毒症患者中，聯合治療並無生存獲益。但需要重點指出的是，上述薈萃分析結果未單獨指向銅綠假單胞菌。

　　對5項銅綠假單胞菌評估研究所做的薈萃分析顯示，與單藥治療相比，接受聯合治療的患者死亡率顯著降低。但其中4項研究以氨基糖苷類作為單藥治療，可能被認為是銅綠假單胞菌菌血症治療不足。

　　推薦以一種抗銅綠假單胞菌β內酰胺類作為可疑銅綠假單胞菌肺炎的主要抗生素，可合用一種氨基糖苷類治療3~5天。一旦呼吸道分泌物培養證實銅綠假單胞菌的存在，則根據體外藥敏結果調整治療，可停用氨基糖苷類。不推薦聯合應用兩種β內酰胺類。

　　多粘菌素治療

　　MDR銅綠假單胞菌的出現使多粘菌素重獲關注。數項ICU肺炎研究已證實其有效性。體外和動物模型研究顯示，多粘菌素聯合利福平或碳青黴烯類對銅綠假單胞菌具有協同治療作用，但臨床研究並不支持將多粘菌素應用於聯合治療。

　　多粘菌素具有可逆的腎毒性和神經毒性。然而，危重症患者存在多種混淆因素，不良作用常難以辨別。

　　抗生素霧化治療

　　在伴有囊性纖維化基礎疾病或行肺移植的肺炎患者中，氨基糖苷類或多粘菌素抗生素霧化治療ICU內銅綠假單胞菌肺炎已得到評估。吸入氨基糖苷類可在肺組織中達到高濃度（血藥濃度不計）。在囊性肺纖維化患者中，吸入妥布黴素後痰藥物濃度可達到25倍銅綠假單胞菌MIC。

　　（高曉方摘譯）