免疫療法---刺激免疫係統攻擊腫瘤的藥物治療---對某些類型的癌症有很好的效果，但它對肺癌的效果卻好壞參半。

一項新的研究有助於闡明為何免疫係統對肺癌的反應如此乏力，即使是在用免疫治療藥物治療之後。在這項針對小鼠的研究中，來自美國麻省理工學院的研究人員發現，在肺部自然發現的細菌有助於構建一種抑製肺部附近淋巴結中的T細胞激活的環境。他們在小鼠皮膚附近生長的腫瘤附近的淋巴結中沒有發現那種免疫抑製環境。他們希望他們的發現可能有助於開發新的方法來提高對肺部腫瘤的免疫反應。相關研究結果發表在2023年2月14日的Immunity期刊上，論文標題為“Tissue-specific abundance of interferon-gamma drives regulatory T cells to restrain DC1-mediated priming of cytotoxic T cells against lung cancer”。

論文通訊作者、麻省理工學院科赫綜合癌症研究所成員Stefani Spranger說，“在不同的淋巴結中啟動的T細胞反應之間存在著功能差異。我們希望找到一種方法來抵消這種抑製性反應，以便我們能夠重新激活靶向肺部腫瘤的T細胞。”

不能攻擊

多年來，科學家們已知道，癌細胞可以發出免疫抑製信號，這導致了一種稱為T細胞功能衰竭(T-cell exhaustion)的現象。癌症免疫療法的目標是使這些T細胞恢複活力，以便它們能夠再次開始攻擊腫瘤。

一種常用於免疫療法的藥物涉及免疫檢查點抑製劑，它能解除癌細胞對功能衰竭的T細胞的抑製並協助它們重新激活。這種方法對黑色素瘤等癌症的治療效果很好，但對肺癌的治療效果不佳。

Spranger近期的研究已對此提供了一種可能的解釋：她發現一些T細胞甚至在到達腫瘤之前就已停止發揮作用了，因為它們在發育早期未能被激活。在2021年的一篇論文中，她確定了功能失調的T細胞群體，這些功能失調的T細胞可以通過一種使它們在進入腫瘤後無法攻擊癌細胞的基因表達模式與正常T細胞區分開來。

Spranger說，“盡管這些T細胞能夠增殖，而且它們滲透到腫瘤中，但它們從未被允許殺死癌細胞。”

在這項新的研究中，她的團隊進一步深入研究了這種發生在淋巴結中的激活失敗，而淋巴結過濾從附近組織排出的液體。淋巴結是“殺傷性T細胞”遇到樹突細胞的地方，樹突細胞呈遞抗原(腫瘤蛋白)並幫助激活這些T細胞。

為了探索為什麼一些殺傷性T細胞不能被正確激活，Spranger團隊研究了在肺部或側腹植入腫瘤的小鼠。所有的腫瘤在基因上都是相同的。

這些作者發現，從肺部腫瘤排出的淋巴結中的T細胞確實遇到了樹突細胞，並識別這些細胞呈遞的腫瘤抗原。然而，這些T細胞未能被完全激活，這是由於受到另一種稱為調節性T細胞的T細胞群體的抑製。

他們發現，這些調節性T細胞在從肺部排出的淋巴結中受到強烈激活，但在位於側腹的腫瘤附近的淋巴結中卻沒有。調節性T細胞通常負責確保免疫係統不攻擊人體自身的細胞。然而，他們發現，調節性T細胞也幹擾了樹突細胞激活靶向肺部腫瘤的殺傷性T細胞的能力。他們還發現了這些調節性T細胞如何抑製樹突細胞：通過從樹突細胞表麵去除刺激性蛋白，從而阻止它們激活殺傷性T細胞。

微生物的影響

進一步的研究顯示調節性T細胞的激活是由從肺部排出的淋巴結中高水平的γ幹擾素所驅動。這種信號分子是在對共生菌---通常生活在肺部中而不引起感染的細菌---的存在作出反應時產生的。

這些作者尚未確定誘發這種反應的細菌類型或產生幹擾素γ的細胞，但是他們發現，當他們用一種阻斷幹擾素γ的抗體治療小鼠時，他們可以恢複殺傷性T細胞的活性。

Spranger說，γ幹擾素對免疫信號有多種影響，阻斷它可以抑製針對腫瘤的整體免疫反應，因此用它來刺激殺傷性T細胞將不是一種用於患者的好策略。她的實驗室如今正在探索其他幫助刺激殺傷性T細胞反應的方法，如對抑製殺傷性T細胞反應的調節性T細胞進行抑製，或者一旦識別出共生菌，就阻斷它們發出的信號。

參考資料：

Maria Zagorulya et al. Tissue-specific abundance of interferon-gamma drives regulatory T cells to restrain DC1-mediated priming of cytotoxic T cells against lung cancer. Immunity, 2023, doi:10.1016/j.immuni.2023.01.010.