近日，廣東省肺癌研究所的研究人員及其合作者在《細胞》子刊 Cell Reports Medicine 期刊上，發表了題目為“Using patient-derived organoids to predict locally advanced or metastatic lung cancer tumor response: A real-world study” 的研究論文;研究結果顯示，基於肺癌類器官的藥物敏感性測試結果可準確預測肺癌靶向或化療的臨床療效。這也是目前國際上肺癌類器官領域預測靶向和化療療效的最大樣本量真實世界研究。
研究背景
01
肺癌是第二大被診斷癌症，也是癌症死亡的主要原因，我國每年有超過600萬人因肺癌死亡。發生惡性漿液性積液(MSE)的晚期肺癌患者的預後明顯較差：總生存期 (OS) 為 5.49 個月，而沒有 MSE 的患者為 12.65 個月。
在過去的幾十年裏，精準醫學——根據個體化因素和特定遺傳靶點製定治療方案——已被應用於提高治療效果。分子靶向治療可延長晚期肺癌患者的OS，提高患者的生活質量。當前，個性化治療方案的確定在很大程度上取決於分子分析方法的結果，特別是二代測序(NGS)。NGS可以檢測腫瘤驅動突變，然後允許臨床醫生選擇特定的分子靶向藥物進行癌症治療。分子測序曆來依賴於手術和穿刺活檢標本。研究表明，檢測惡性胸腔積液(MPE)樣本中表皮生長因子受體(EGFR)突變的靈敏度和特異性與對腫瘤組織樣本進行的測量相當(>80%)。
肺癌是一種複雜的疾病，在不同患者中表現出表型和基因型多樣性，對精準醫療的應用提出了相當大的挑戰。非小細胞肺癌(NSCLC)是研究最廣泛的肺癌亞型——盡管隻有30%的患者攜帶可操作的突變，並非所有這些患者都能從靶向治療中受益。此外，一些靶向抗癌藥物也具有脫靶作用。
沒有可操作突變的患者可能受益於靶向治療藥物，如EGFR酪氨酸激酶抑製劑(TKI)或聚(ADP-核糖)聚合酶 (PARP) 抑製劑。因此，亟需建立一個模擬原始腫瘤形態學和基因組特征的體外藥敏試驗模型來預測肺癌靶向和化療的療效。
關於此研究
02
在這項研究中，研究人員從107名晚期癌症患者中生成了214個癌症類器官，總成功率為75.7%(162/214)——其中212個是肺癌類器官(LCO)，主要來源於惡性漿液性滲出液(MSE)。另外，研究人員還在真實世界研究中進行了針對化療和靶向治療的肺癌類器官藥物敏感性測試(LCO-DST)，用於預測相應治療的臨床反應。
研究流程圖：
研究人員對25名患者進行了二代測序，以驗證惡性漿液性滲出液和惡性漿液性滲出液來源的肺癌類器官之間基因組圖譜的一致性，並對積液和肺癌類器官樣本進行了體細胞突變分析。這些數據顯示肺癌類器官樣本的變異敏感性為70.5%(93/132)，陽性預測值為69.4%(93/134)。
肺癌類器官樣本的基因組分析：
研究人員將36名患者臨床方案與LCO-DST結果相同的肺癌類器官分為四類：奧西莫替尼、化療、雙靶向治療和其他靶向治療組。使用接受者操作特征(ROC)分析來確定LCO-DST區分臨床敏感或耐藥患者的能力。LCO-DST的總體靈敏度為84.0%，特異性為82.8%，準確性為83.3%，表明肺癌類器官可以預測未治療和治療患者對靶向治療的臨床反應。
為了研究EGFR和RET抑製劑聯合治療的潛在分子機製，研究人員進行了4D無標記高通量蛋白質組學分析。主成分分析(PCA)的結果表明，不同治療組的表達水平不同，即治療效果不同。三個處理組均表現出相同的蛋白表達趨勢，且核蛋白變化的數量最多，其次是細胞質和細胞膜蛋白。表明所有這三種治療的蛋白質表達改變主要在於調節細胞核的功能，包括基因表達。
研究意義
03
腫瘤類器官作為一種功能模型，可以包含原始腫瘤的多組學特征並模擬患者的藥物敏感性，也可以作為體外腫瘤替代物應用於新藥的開發。本研究采用蛋白質組學分析方法分析聯合治療的分子圖譜，並呈現解釋聯合治療臨床療效的分子細節。腫瘤類器官有幾個獨特的優點：它們代表了原始腫瘤的形態和分子特征，可以部分模擬原始腫瘤的生理和藥物敏感性特征。此外，當進行藥物敏感性測試時，它們表現出快速增殖、短培養周期和高培養成功率。綜上，LCO-DST的結果可以指導臨床治療方案。
在臨床使用抗癌藥物時，應根據每個患者的具體特點選擇合適的藥物，例如涉及的基因突變和其他因素。藥敏方案的製定遵循臨床用藥原則，最大限度地發揮LCO藥敏效果，指導患者後續臨床診療。此研究表明，藥物敏感性與臨床反應的總體一致性達到83.33%。DST和臨床療效之間存在一定的一致性，這在該研究的隊列中得到了驗證——例如，患者的LCO-DST結果反映了雙靶向藥物顯示出高腫瘤控製率的事實，後來在臨床治療中得到了證實。總之，此研究概述了LCO-DST在預測晚期肺癌治療反應中的應用，並發現LCO-DST在精準醫學中具有潛力，進一步的研究可以集中在方法的標準化上——例如大規模臨床試驗，以定義不同類型治療劑中的精確臨界值或其他周界。
參考資料：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(22)00490-6?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2666379122004906%3Fshowall%3Dtrue
注：本文旨在介紹醫學研究進展，不能作為治療方案參考。如需獲得健康指導，請至正規醫院就診。
