哮喘是一種慢性呼吸道疾病，其特征是氣道炎症和對各種刺激的高反應性。它包括在暴露於某些“觸發因素”時肺小氣道的狹窄，導致呼吸困難和氣道反應性增加。它是兒童和成人人群患病率增加的常見疾病之一[1-4]。盡管哮喘的發病機製涉及幾種不同的細胞和介質，但是半胱氨酰白三烯(CysLTs)和白三烯B4(LTB4)是迄今為止在人類中發現的最有效的支氣管收縮劑，並且被認為 在哮喘的發病機理中起著重要的作用[4-9]。在過去的三十年中，有許多報道強調白三烯(LT)在哮喘幾種炎症狀態下的病理生理學作用。人類氣道的管腔結構被認為是通過包括CysLTs和LTB4在內的收縮介質，組胺和前列腺素E2(PGE2)等因素之間的平衡來維持的[10-13]。
2、CysLTs在哮喘中的作用
CysLTs是有效的支氣管收縮劑，也是哮喘的重要炎症成分之一。它們由嗜酸性粒細胞，嗜堿性粒細胞，肥大細胞和肺泡巨噬細胞合成。CysLTs對哮喘的影響包括微血管通透性增加，導致肺水腫，粘液分泌增多及清除減少、纖毛運動的損害和氣道平滑肌細胞增生，進而導致氣道重塑[14-16]。許多細胞亞型包括肥大細胞，嗜酸性粒細胞，巨噬細胞，上皮細胞和內皮細胞均可共同表達CysLT1受體和CysLT2受體。然而，在嗜酸性粒細胞和鼻上皮細胞中，CysLT2似乎超過CysLT1 。CysLTs主要由嗜酸性粒細胞和肥大細胞在變應性哮喘的快速發作中產生。嗜酸性粒細胞的數量和活性增加，導致支氣管肺泡灌洗液和尿中CysLTs濃度增加[17]。嗜酸性粒細胞是認為在與哮喘相關的慢性炎症過程中起關鍵作用，並且CysLTs響應來自肥大細胞和淋巴細胞的旁分泌信號而增加嗜酸性粒細胞存活。CysLTs促進白細胞成熟並從骨髓遷移到循環係統中，它們對嗜酸性粒細胞趨化，增加它們的細胞粘附和穿過血管壁進入氣道的跨內皮遷移。一些細胞因子如GM-CSF，IL-5，ICAM-1和VLA-4刺激CysLTs的產生，進一步導致嗜酸性粒細胞釋放更多細胞因子和其他粘附分子[18]。
Zhu等人的研究[19]進一步表明，穩定型哮喘患者和因急性加重住院的哮喘患者中CysLT1受體mRNA的含量和蛋白陽性炎性細胞的數量比對照組顯著增加。這種觀察與CD45 +祖細胞數量的增加之間也存在強烈的正相關性。在人類鼻粘膜中，在血管和間質細胞(如血管內皮細胞，嗜酸性粒細胞，肥大細胞，巨噬細胞和嗜中性粒細胞)中均已鑒定出CysLT1受體基因和蛋白。阿司匹林誘導的哮喘患者對吸入性CysLTs的作用比對阿司匹林耐受的哮喘患者有更高的氣道高反應性，Sousa及其同事假設這可能是由CysLT1受體在炎症細胞上的表達升高引起的[20]。嚴重哮喘患者的痰中CysLTs濃度高於非哮喘患者。哮喘受試者的支氣管肺泡灌洗液LTC4濃度在過敏原激發後顯著增加[4-6,10,13,14,19,21-24]。 這些報告表明，哮喘患者的CysLTs水平升高，過敏原激發後、運動激發和哮喘嚴重程度增加後均增加，而用CysLT1拮抗劑治療後CysLTs水平降低。
2.1白三烯對哮喘氣道平滑肌緊張的影響
LTC4和LTD4是體外和體內豚鼠呼吸道中支氣管收縮的有效誘導劑，並能引起分離的人支氣管收縮。體內實驗清楚地表明，當吸入CysLTs時，能夠在健康和哮喘個體中誘導支氣管收縮。在慢性哮喘中，由於CysLTs的持續性釋放，人類支氣管似乎具有更高的收縮緊張度，並且盡管事實上這些化合物對支氣管張力沒有直接作用，但施用CysLT1受體拮抗劑卻可引起明顯的支氣管擴張[7,25-28]。 LTE4的生物學效應被研究得少，可能是因為這種LT被發現在某些平滑肌如豚鼠回腸中不如LTC4和LTD4的激動效應強[29]。有報道稱LTE4存在單獨的受體。Lee等報道，白三烯LTE4以時間和劑量依賴的方式增強了豚鼠氣管對組胺的收縮反應。LTE4增加組胺反應性的能力不是由可引起相同平滑肌收縮程度的LTC4和LTD4產生的。 這些發現表明LTE4誘導的氣道過度刺激不是由收縮反應本身介導的，而是可能通過不同於LTC4和LTD4不同的受體介導的[30]。
2.2白三烯對氣道平滑肌增殖的影響
氣道平滑肌細胞增生是慢性重度哮喘的另一個特征。 有人提出LTD4參與調節大鼠氣道平滑肌細胞的增殖和氣道重塑。CysLT1拮抗劑抑製大鼠卵清蛋白誘導的氣道平滑肌的增生肥大。 已發現LTD4在人氣道平滑肌細胞中本身是非活性的; 然而，它顯著增強了表皮生長因子誘導的平滑肌增殖。有趣的是，這種作用被普侖司特拮抗，但不被紮魯司特拮抗，表明所涉及的受體可能不同於CysLT1受體。 這些數據表明CysLTs在調節氣道平滑肌增殖中發揮作用[3,10,27,28]。 然而，LTB4既不影響支氣管張力也不誘導平滑肌細胞增殖。
2.3 白三烯對血管通透性的影響
長期以來人們都知道LTC4和LTD4引起倉鼠頰囊後毛細血管細胞中血漿蛋白的滲出。局部注射這兩種CysLTs也會增加靜脈注射伊文思藍在皮膚中的積聚，這表明微血管通透性增加。在豚鼠中，顯示LTC4，LTD4和LTE4都能引起伊文思藍在呼吸道中的積聚。有趣的是，靜脈滲透性增加和血漿外滲可能是LTB4和CysLT之間合作的結果。血漿滲出發生在所有氣道，從最周邊的小支氣管到氣管，並且有證據表明在氣道粘膜的表層和深層都有伊文思藍累積。白細胞與血管壁的接近促進了LTA4轉移到內皮細胞，從而精確地觸發LTC4的生物合成，和其他CysLT可以誘導相鄰內皮細胞之間的間隙開放[31-34]。
哮喘對LTC4和LTD4的高反應性，相對於對乙酰膽堿的高反應性，低於正常人。這可能是因為哮喘患者長期LT升高產生了氣道效應細胞或受體水平的適應性變化。 然而，據報道，哮喘患者對LTE4反應性特別高。 LTE4在體外豚鼠氣管和人體內可顯著地誘導對組胺的高反應性。 此外，盡管對CysLTs的氣道高反應性低於組胺或乙酰甲膽堿，但哮喘患者的氣道對LTE4有著高反應性，但對其他CysLTs無反應。CysLT拮抗劑在體內可抑製乙酰甲膽堿誘導的高反應性的作用提示CysLTs在這種現象中的作用[24,26,35-40]。
3、白三烯受體拮抗劑在哮喘中的使用
抗白三烯藥物的臨床開發始於20世紀80年代中期。目前發現的抗白三烯藥物主要有兩種：(1)LT生物合成抑製劑(如cPLA2抑製劑，5-LO抑製劑，FLAP抑製劑)(2)LT受體拮抗劑(主要是cysLT1受體拮抗劑)。LT生物合成抑製劑導致抑製LTB4和CysLTs，而LT受體拮抗劑(LTRAs)選擇性地抑製CysLT對氣道內CysLT1受體的作用。從1990年開始，許多研究發表，支持CysLTs通過CysLT受體介導由哮喘的常見誘因引起的支氣管收縮，因此進一步的臨床研究主要由CysLT受體拮抗劑主導。在20世紀90年代後半期，5-LO抑製劑齊留通和LTRAs，例如紮魯司特和孟魯司特進入臨床實踐中[9,41-43]。關於CysLT2拮抗劑，隻有早期的臨床前候選藥物，並且CysLT2受體在哮喘中是否具有重要作用尚不清楚。CysLT2受體定位於人肺靜脈，但它們也在氣道平滑肌和炎性細胞中表達。 尚不清楚CysLT2受體在在哮喘中是否發揮作用。證據表明CysLT2受體可能介導氣道平滑肌細胞對CysLTs的增殖反應[44-45]。
基於對氣道內CysLT1受體和炎症細胞上的CysLTs的拮抗作用，LTRAs將抗炎，主要是抗嗜酸性粒細胞活性與輕度支氣管擴張劑特性相結合。已顯示LTRA改善哮喘症狀並抑製整個氣道中的氣道炎症。它們也被證明具有支氣管保護特性，並降低氣道高反應性[8,41,46,47]。 LT修飾物幹擾從炎性介質從肥大細胞，嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞中釋放的途徑。這些藥物包括LTRAs(孟魯司特和紮魯司特)和5-脂氧合酶抑製劑(齊留通)。LTRAs是治療輕度持續性哮喘患者的替代療法，但不是首選。LTRAs也可用作吸入糖皮質激素(ICS)的輔助治療，但對於青少年和成人，與長效β2腎上腺素能激動劑(LABA)相比，它們不是首選的輔助治療。齊留通可用作替代治療，但不是首選的成人輔助治療，並且肝功能監測至關重要[48-51]。
LTRAs可以減輕運動引起的支氣管收縮(EIB)。 EIB影響70%至80%的哮喘患者。劇烈運動後不久，包括CysLTs在內的一些炎症介質會引起支氣管收縮。這種現象的證據包括運動後尿LTE4排泄增加以及LT合成抑製劑齊留通對EIB的抑製。同樣，LTRAs，孟魯司特和紮魯司特可顯著降低運動後肺功能的下降並縮短康複時間。因為在兒童中鍛煉是不可預測的事件，所以EIB在兒科中比在成人哮喘患者中更難以處理。但是，使用LTRA可能會緩解這個問題。孟魯司特睡前每天給予一次，可以保護小兒患者在整個一天內抵抗EIB。紮魯司特在6-17歲輕至中度哮喘患者給藥後4小時內減弱了支氣管收縮的程度。目前，吸入LABA廣泛用於EIB，但長期使用時，其療效可能由於耐受而減弱。相反，LTRA治療的優點之一是不會產生耐受[8,46,48,51,52]。
LTRAs耐受性好，副作用少。頭痛和胃腸道副作用是最常見的，但很少嚴重到需要停藥。主要關注的是Churg-Strauss綜合征，伴有循環中國嗜酸性粒細胞增多，心力衰竭和相關的嗜酸性粒細胞血管炎，這在一些接受LTRAs治療的患者中有報道。有幾例患者的Churg-Strauss綜合征病例在未接受吸入或口服糖皮質激素治療的患者中報告，這表明它可能是LTRAs的直接作用。由於這些藥物被肝代謝，可能存在與由細胞色素P450酶係統代謝的其他藥物發生相互作用的可能性。然而，LTRAs具有極好的安全性，並且具有良好的治療指數和有限的毒性[2,3,49-52]。盡管最近擔心，但對現有數據的深入分析表明，抗白三烯藥物是耐受良好的藥物。然而，與Churg-Strauss綜合征可能的聯係需要進一步研究。
除此之外，還開發了一些選擇性和有效的LTB4拮抗劑。一些化合物已經進入人體的早期臨床試驗階段，但其中大部分已停止使用。 發現化合物LY293111(Eli Lilly)抑製LTB4誘導的嗜中性粒細胞體內應答和過敏原誘導的嗜中性粒細胞激活，但在哮喘中對變應原誘導的氣道阻塞沒有影響。CP105696(輝瑞公司)在體外和體內都表現出良好的效力，但由於其終末消除半衰期較長而停止使用。前藥BIIL284(Boehringer Ingelheim)也開發出來，但由於各種原因停產。迄今為止，在臨床使用中沒有LTB4特異性拮抗劑。
