變應性支氣管肺曲黴病(ABPA)是由曲黴過敏引起的一種變應性肺部疾病，表現為支氣管哮喘和反複出現的肺部陰影，可伴有支氣管擴張。血清總免疫球蛋白E(IgE)水平升高是ABPA診斷的主要標準之一，也是隨訪中觀察治療效果和疾病複發的關鍵指標[1]。近年來抗IgE治療——奧馬珠單抗已廣泛應用於過敏領域，為眾多患者帶去臨床獲益。多項研究顯示，抗IgE治療可顯著降低ABPA患者的急性發作，減少OCS使用，還可改善患者的肺功能並且耐受性良好。
研究主要結果一覽[2]
研究概要
難治性ABPA的治療和管理尚不能應對廣泛的臨床需求。奧馬珠單抗僅在病例係列和隊列研究中顯示有良好的效果，尚缺乏支持其常規臨床使用的證據。
本文用特定的關鍵詞在數據庫中進行了係統性檢索，截止日期為2021年05月13日。對篩選結果行薈萃分析，以比較奧馬珠單抗治療前後的有效性(急性發作、口服糖皮質激素[OCS]使用、肺功能和患者報告的哮喘控製)和安全性，並對治療持續時間和基礎疾病進行亞組分析，旨在評估奧馬珠單抗治療ABPA患者的臨床有效性和安全性。
臨床研究結果
有效性
抗IgE治療ABPA可顯著降低患者的急性發作
急性發作數據來自3項研究(n=37)，2項納入了ABPA哮喘患者(n=19)，而第3項納入了ABPA哮喘(n=16)和CF(n=2)患者。在ABPA患者中，與基線(奧馬珠單抗治療前)相比，奧馬珠單抗在8.3至12個月顯著降低了年急性發作率，平均差異為-2.09(95%CI -3.07至-1.11;兩個亞組均P<0.01)具體見圖1。
圖1 奧馬珠單抗對ABPA患者年急性發作率的影響(總人群)
注：紅色方塊代表平均差異(MD)估計值。水平線表示MD預計值的95%CI。菱形代表薈萃分析彙總效應估計值。IV，逆方差
抗IgE治療ABPA，可顯著減少或停止OCS使用
在評估OCS節約效應的8項研究(n=84)中，4項納入了ABPA哮喘患者，4項納入了CF患者。3項研究報告了OCS使用減少20%或以上的數據，3項研究未提及OCS減少。總人群的分析結果顯示：與治療前相比，奧馬珠單抗治療1～20個月可顯著減少65%患者的OCS使用(RD，0.65[95%CI，0.46-0.84];P<0.01);此外，有53%的患者在奧馬珠單抗治療6-54個月後終止OCS使用(RD，0.53[95%CI，0.26-0.80];P<0.01)，見圖2。
圖2 奧馬珠單抗減少和停止OCS使用情況(總人群)
注：紅色方塊代表風險差異估計值。水平線表示風險差異估計值的95%CI。菱形代表薈萃分析彙總效應估計值。MH，Mantel-Haenszel統計量
抗IgE治療ABPA可顯著降低患者的激素日劑量
5項研究(n=64)評價了奧馬珠單抗治療後OCS日劑量的降低。3項研究納入了ABPA哮喘患者，1項研究納入了ABPA伴CF患者，另一項研究納入了合並症狀態未記錄的ABPA患者。在接受奧馬珠單抗治療4至54個月的ABPA患者中觀察到，平均每日OCS劑量顯著降低14.62 mg(95%CI，19.86-9.39;P<.01)，見圖3。
奧馬珠單抗對OCS(mg/d)劑量的影響(總人群)
紅色方塊代表估計值。水平線表示平均差異估計值的95%CI。菱形代表薈萃分析彙總效應估計值。IV，逆方差。
抗IgE治療顯著改善患者的肺功能
FEV1%預計值的數據來自9項研究(n=120)，其中4項研究納入了ABPA伴哮喘患者，4項研究納入了ABPA伴CF患者;在1項18例患者的研究中，ABPA伴CF患者2例，ABPA哮喘患者16例。在接受奧馬珠單抗治療6-54個月的ABPA患者中，平均FEV1%預計值有顯著改善(平均差異，11.9[95%CI，8.2-15.6];P<0.01)，見圖4。
圖4 奧馬珠單抗對FEV1%預計值的影響(總人群)
注：紅色方塊代表平均差異估計值。水平線表示平均差異估計值的95%CI。菱形代表薈萃分析彙總效應估計值。IV，逆方差
安全性
在有AE數據的10項研究(n=151)中，8項(n=94)未報告與奧馬珠單抗治療相關的顯著AE。在餘兩項研究中，共報告了5起輕度AE：1起注射部位反應，2例注射部位輕度灼熱，1例注射部位同時發生輕度皮疹，1例嘴唇輕度刺痛和腫脹。
討 論
目前尚無關於奧馬珠單抗治療ABPA有效性和安全性的大型臨床研究或彙總數據。本係統綜述和薈萃分析填補了奧馬珠單抗用於與哮喘和CF相關ABPA的證據空白。在此類ABPA患者中，與治療前相比，奧馬珠單抗顯著降低了年發作率以及OCS的使用或劑量，並提升了停用OCS的患者百分比。同時接受奧馬珠單抗治療的ABPA患者的肺功能和哮喘控製也有顯著改善，且耐受性良好。
盡管薈萃分析顯示，與基線值相比，治療少於12個月和12個月或以上的患者結局均顯著改善，但治療≥12個月的患者急性發作率降低更多，停用OCS的患者更多。持續時間較長的改善與治療ABPA伴哮喘患者的常規臨床實踐一致，奧馬珠單抗通常給藥至少12個月。
CF的ABPA患者在急性發作率降低和糖皮質激素節約效應方麵的臨床結局顯著改善。ABPA伴哮喘患者停用糖皮質激素比例和糖皮質激素劑量減少的程度均高於ABPA伴CF患者。這可能是是因為與哮喘患者相比，CF患者本身由於CF而發生嚴重肺病所致。而且，CF患者ABPA的診斷常被延誤，診斷時增加了ABPA的嚴重程度。然而，CF患者可能因用於治療ABPA伴哮喘患者以外的原因接受糖皮質激素治療。本研究結果表明，由於奧馬珠單抗的激素節約作用，奧馬珠單抗可能是激素依賴或激素使用禁忌症的伴CF的ABPA患者的治療選擇。在常規臨床實踐中，肺功能可能不是評估ABPA和哮喘共病患者結局的有意義變量，尤其是存在支氣管擴張的情況下。
此外，研究中分析的作為肺功能指標(FEV1%預計值)的特定結局不一定反映ABPA的嚴重程度。相反，基於支氣管擴張範圍的ABPA分類可能最能反映疾病的嚴重程度。與此一致，還重溫了基線CT和FEV1數據，以評估ABPA的嚴重程度，尤其是對於共患哮喘的患者。我們注意到34%的患者(n=64/186)有ABPA伴中心或外周支氣管擴張。基線肺功能數據顯示，在14個病例係列的9個中，患者的平均或中位FEV1較低(<60%預計值)，3項研究的患者FEV1大於60%預計值，2項研究未報告基線肺功能數據。按基線數據分層的薈萃分析結果表明，無論ABPA嚴重程度(存在或不存在支氣管擴張)和哮喘急性發作史如何，奧馬珠單抗均可能是一種潛在的治療選擇。奧馬珠單抗的當前給藥建議是基於基線時的IgE水平和體重，處方劑量高達600 mg，每2周一次。ABPA患者總lgE在臨床實踐中一般超過奧馬珠單抗目前的給藥參數。然而，一項隨機、安慰劑對照試驗表明，盡管ABPA患者的IgE水平較高，奧馬珠單抗的常規劑量(375 mg，每2周一次，皮下注射)可能足以使這些患者引起臨床和免疫學獲益。
結 論
本係統綜述和薈萃分析的結果顯示，奧馬珠單抗治療顯著降低了ABPA患者的年急性發作率和OCS使用，還可顯著改善肺功能和哮喘控製，且耐受性良好。由於許多ABPA患者可能需要長期OCS治療，奧馬珠單抗減少或停用OCS的作用有臨床意義，提示抗IgE治療在難治性ABPA管理中的價值。
參考文獻：
1. 中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組.中華結核和呼吸雜誌 2022;45(12) : 1169-1179
2. Jin M, et al. J Allergy Clin Immunol Pract J Allergy Clin Immunol Pract 2022 Dec 26;S2213-2198(22)01325-3. doi: 10.1016/j.jaip.2022.12.012. Online ahead of print.
