許多有煙草暴露史的人盡管通過肺計量測定評估沒有氣流受限，但在臨床上有明顯的呼吸道症狀、活動受限和急性加重，類似於氣流阻塞的患者。這一群體通常接受慢性阻塞性肺疾病(COPD)的藥物治療，包括吸入的支氣管擴張劑和糖皮質激素，但目前缺乏該治療的支持證據。近期，《新英格蘭醫學雜誌》發表了一項研究，檢驗使用雙支氣管擴張劑對有呼吸道症狀且肺功能正常的煙草暴露者的療效和安全性。
試驗納入535名受試者，接受1:1隨機分組。其中261名分配至治療組，予茚達特羅(27.5 μg)加格隆溴銨(15.6 μg)治療，每周2次，共12周;274名分配至安慰劑組。
1. 納入標準：
(1)年齡40-80歲;
(2)現在或曾經吸煙，且吸煙史≥10包年;
(3)呼吸道症狀的CAT評分≥10;
(4)使用支氣管擴張劑後，1秒用力呼氣量(FEV1)/用力肺活量(FVC)≥0.70，FVC≥預計值的70%;
(5)排除初步診斷為哮喘、其他肺部疾病以及已經吸入LAMA、LABA、LABA/ICS、SAMA、SABA/SAMA的患者。這些患者若參加，必須接受30天的藥物洗脫。
研究對象的納入流程、人口統計特征和基線評估分別見圖1和表1。
2. 研究方法
基線時進行聖喬治呼吸問卷(SGRQ)、CAT評分和基線呼吸困難指數(BDI)評分，並在隨訪時進行過渡性呼吸困難指數(TDI)評分;基線和12周時進行肺活量測定(使用Hankinson參考方程);並在4周時通過電話隨訪評估不良事件。
3. 結局指標
(1)主要結局指標：在沒有治療失敗的情況下，12周後SGRQ評分下降(即改善)>4分。治療失敗定義為下呼吸道症狀加重以致需要使用長效支氣管擴張劑、糖皮質激素或抗生素治療。
(2)次要結局指標：包括在沒有治療失敗的基礎上CAT評分下降(即改善)≥2分、TDI評分≥1分和SGRQ評分下降≥4分且TDI評分≥1分;SGRQ和CAT評分與基線相比的平均變化;TDI評分;在接受治療或安慰劑12小時後測量的與給藥前基線相比的FEV1和吸氣量的變化;12周時在服用治療藥物或安慰劑後的前3小時每小時(表示為曲線下麵積[AUC0-3hr])評估的FEV1;治療失敗本身(定義如上);根據受試者在每日日記中記錄的信息確定出現症狀或使用搶救藥物的天數百分比等。
4. 主要結局的數據分析
(1)初步分析：從意向治療人群中排除了既沒有治療失敗也沒有第12周主要結局數據的受試者。
(2)敏感性分析：
分析1：在改進的意向治療分析中重新分配了12名在隨機分組時錯誤地給予治療藥物或安慰劑的受試者。
分析2：從改進的意向治療人群中排除了11名實際上FEV1/FVC<0.70的受試者(符合COPD的定義)。
分析3：從改進的意向治療人群中排除了56名在2019年新冠肺炎大流行開始(2020年3月30日)後登記的受試者。
分析4：納入了10名因在隨機分組16周後測量主要結局而被排除在改進的意向治療人群之外的受試者。
(3)符合方案分析：在意向性治療分析的基礎上排除了有方案偏差或有未知及不正確(定義為服用<80%或>120%的方案指定劑量)依從性的受試者。
(4)對主要結果進行重新指定的亞組分析(見圖2)。
二
結 果
1. 主要結局的分組分析結果(圖2)
(1)在改進的意向治療初步分析中，治療組的128名受試者(56.4%)和安慰劑組的144名受試者(59.0%)在沒有治療失敗的情況下，SGRQ評分至少下降(即改善)4分(差異，−2.6%;95%可信區間[CI]，−11.6%~6.3%;調整後的優勢比為0.91%;95%CI，0.6~1.37;P=0.65)。
(2)在符合方案分析中，治療組的101名參與者(59.4%)和安慰劑組110名參與者(62.5%)在沒有治療失敗的情況下，SGRQ評分至少下降了4分(優勢比，0.88;95%CI，0.65~1.20)。
圖2表明初步分析、敏感性分析、符合方案分析及各亞組分析均未發現明顯的治療效果。
2. 次要結局的數據見圖2、圖3和表2
三
安全性
吸入雙支氣管擴張劑不能改善有症狀且肺功能正常的煙草暴露者的呼吸道症狀。
五
我的觀點
1. 該試驗假設吸入性支氣管擴張劑對目前或以往至少有10包年吸煙史、肺活量測定為肺功能正常但在臨床上有顯著呼吸係統症狀的吸煙者有效。過程中嚴格遵循實驗方案，通過在規定時間內進行問卷調查、各類評分等，統計分析治療組與安慰劑組各項指標的差異，綜合評估雙吸入性支氣管擴張劑對治療肺功能正常但有呼吸係統症狀的吸煙者的臨床效果。
2. 該試驗有一定的局限性：①其受試者的症狀有可能是由肺外因素引起的，例如心髒病或睡眠呼吸暫停，試驗並不能專門研究患有慢性支氣管炎的受試者亞組。②該試驗隻招募了一小部分在登記前服用長效支氣管擴張劑的參與者，這一群體有可能是被醫生認為支氣管擴張劑對其有效的獨特亞群。③有症狀且肺功能正常的吸煙者呼吸道症狀急性加重的風險增加，但試驗的隨訪期太短，無法充分評估治療對急性加重的影響。④該試驗使用的是FDA在美國批準用於COPD的藥物劑量，使用其他國家批準的較高劑量可能會產生不同的結果。
3. 研究結果表明，有症狀且肺功能正常的吸煙者一般不鼓勵吸入支氣管擴張劑治療，這與確診的COPD患者能從支氣管擴張劑治療中獲益形成鮮明對比，因此區分這兩類患者是很重要的。但由於肺功能測定在基層醫療中使用不足，導致部分肺功能正常的患者接受了COPD的治療。為避免類似的無效治療，應加大基層醫療中肺功能測定的普及或對疑診COPD患者向上級醫院轉診以進一步確診。
4.有症狀且肺功能正常的吸煙者的數量可能是相當大的。普通人群隊列研究CanCOLD的數據顯示，這一群體中25%的人有嚴重的勞力性呼吸困難。但該試驗表明長效支氣管擴張劑並不能緩解這些患者的呼吸道症狀，因此迫切需要進一步研究，以更好地了解和治療這類患者的呼吸係統疾病。
參考文獻
Han MK, Ye W, Wang D, White E, et al. N Engl J Med. 2022 Sep 29;387(13):1173-1184.
