背景：T2內型哮喘通過IL-4Ra介導的 IL-4和IL-13信號通路所驅動，IL-4Ra在氣道上皮細胞、氣道平滑肌和呼吸道黏膜免疫細胞上高度表達，提示其作為吸入拮抗劑的潛在優勢。脂質運載蛋白1 (Lcn1)是一種富含於人類睫狀液的16kD蛋白質，具有非常適合蛋白質工程的藥物樣結構，但從未被用於製造吸入性“Anticalin”蛋白治療。

        目的：將Lcn1重組入可吸入的IL-4Ra拮抗劑，並評估其藥效學/動力學特征。

        方法：采用定向蛋白誘變的方法對Lcn1進行了係統的修飾，產生了一種高親和力、緩慢解離、長效的IL-4Ra完全拮抗劑，命名為‘PRS-060’，其性質類似於dupilumab，在體外競爭性地拮抗IL-4Ra依賴的細胞增殖、粘液誘導和嗜酸性粒細胞趨化因子的表達。由於PrS-060對人IL-4Ra具有良好的特異性，與齧齒動物或高等靈長類動物無交叉反應，我們建立了一種新的三人源化小鼠模型，在正確的同線基因座上替代hIL-4Ra、hIL-4和hIL-13來模擬臨床用藥。

        結果：吸入的PRS-060對三種人源化小鼠的急性變態反應性炎症指標有較強的抑製作用，其作用持續時間長於其整體清除時間，提示它可能在肺內起作用。

        結論：Lcn1可被重組入抗磷脂拮抗劑PRS-060，成為治療T2內型哮喘的新型吸入外用、長效治療藥物。

        (J Allergy Clin Immunol. 2022 Dec 30;doi: 10.1016/j.jaci.2022.12.815. IF: 10.228)

        (Elarekibep (PRS-060/AZD1402): a new class of inhaled Anticalin medicine targeting IL-4Ra for T2 endotype asthma.)