研究背景：

        肺動脈高壓(PAH)仍然是一種致命的疾病，5年生存率在27%到88%之間。原因之一是目前的治療方法沒有充分解決肺動脈病變，它影響到肺動脈(PA)壁的所有層。一種概念認為，這些異常的ECs是由幹細胞樣ECs出現的，是內皮細胞凋亡的幸存者。我們最近表明，原始ECs在克隆選擇後會促進閉塞性肺動脈病，支持克隆內皮細胞生長的致病作用。

        研究方法和結果：

        本研究針對p53和toll樣受體3(TLR3)通過調節骨形態發生蛋白(Bmpr2)信號在克隆擴展和肺動脈高血壓(PH)中的作用。PAH患者的ECs的p53表達減少。EC特異性p53基因敲除會使PH值升高，而克隆擴增會降低p53和TLR3在大鼠肺部CD117+ECs的表達。減少p53的降解(Nutlin 3a)廢除了EC的克隆擴展，誘導TLR3和BMPR2，並改善了PH。

        聚肌酸/聚胞苷酸[Poly(I:C)]通過增強幹擾素調節因子-3(IRF3)與BMPR2啟動子的結合增加了ECs中的BMPR2信號，並減少了p53-/-小鼠的PH值，但在TLR3下遊信號傳導受損的小鼠中沒有。研究數據顯示，p53/TLR3/IRF3軸線調節著BMPR2在ECs的表達和信號傳導，這一聯係可被用於治療PH。

        本研究提供的結果顯示，在PAH ECs中發現的p53表達的喪失導致TLR3的缺乏。內皮p53敲除會誇大PH的發展，p53的抑製是與PH有關的肺部ECs的克隆擴張所必需的。相應地，p53的激活減少了由EC克隆引起的PH。受損的p53/TLR3途徑抑製BMPR2的表達和信號傳導，並促進存活的ECs的增殖。TLR3激動劑polyinosinic:polycytidylic acid[Poly(I:C)]通過轉錄因子幹擾素調節因子-3(IRF3)與BMPR2啟動子的直接結合，減少了p53缺陷的ECs的異常增殖，並減少了cHx/Su P53敲除小鼠的誇張的PH。這些發現提供了p53、TLR3和BMPR2之間的聯係，並可能為治療沒有BMPR2突變的PAH患者開辟一條新途徑。

        參考文獻：

        Bhagwani AR, Ali M, Piper B, Liu M, Hudson J, Kelly N, Bogamuwa S, Yang H, Londino JD, Bednash JS, Farkas D, Mallampalli RK, Nicolls MR, Ryan JJ, Thompson AAR, Chan SY, Gomez D, Goncharova EA, Farkas L. A p53-TLR3 axis ameliorates pulmonary hypertension by inducing BMPR2 via IRF3. iScience. 2023 Jan 5;26(2):105935. doi: 10.1016/j.isci.2023.105935. PMID: 36685041; PMCID: PMC9852960.